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Ed Boyden y Optogenética: El Futuro de la Neurociencia

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Resolver las eternas preguntas de la vida con la neurociencia.


Eric J. Topol, MD: Hola. Este es Eric Topol, editor en jefe de Medscape. Estoy encantado de visitar a Ed Boyden, del McGovern Institute of Brain Research y del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) Media Lab. Es genial tenerte aquí, Ed.

Ed Boyden, PhD: Es genial estar aquí.

Dr Topol: Esta es una historia bastante notable. Eres muy joven. A los 37 años, has logrado mucho. Hablemos de sus antecedentes entre el MIT y Stanford. Háblame de tu educación.

Dr Boyden: Me entrené como ingeniero y físico. Quería hacer cosas para resolver problemas. Yo también era muy filosófico y quería resolver problemas que nos dijeran sobre lo que significa ser humano, el significado de la vida, estas preguntas eternas. Hace unos 20 años, decidí entrar en la neurociencia. Fui al programa de doctorado de Stanford. No había tomado una clase de biología desde la secundaria. A veces lo llamo "ignorancia estratégica". Era bueno porque podía traer ideas de otros campos. Comencé a pensar en maneras en que podríamos construir tecnología y ayudarnos a arreglar el cerebro. Hace unos 10 años, volví al MIT y empecé un grupo para juntarlo todo: ingeniería, ciencia y, especialmente, el enfoque en el cerebro. ¿Cómo resolvemos estos antiguos misterios?

Dr Topol: Usted entrenó con Karl Deisseroth en Stanford..

Dr. Boyden: Sí. Comenzamos a trabajar juntos cuando éramos estudiantes. Nos conocimos cuando estaba terminando la escuela de medicina y yo acababa de comenzar el programa de doctorado. Ambos estábamos en el grupo de Richard Tsien. Fue entonces cuando empezamos a pensar en las herramientas optogenéticas para resolver el problema de causalidad para activar las neuronas. Publicamos nuestro primer trabajo juntos antes de terminar mi doctorado, trabajando con Richard Tsien y Jennifer Raymond en el aprendizaje motor. Después, hice un breve post-doctor con él y Mark Schnitzer, trabajando en la óptica y el cerebro muy ampliamente.
Optogenética: la corriente principal

Dr Topol: La comunidad Medscape no necesariamente mantenerse al día con la optogenética, donde está y hacia dónde va. ¿Puede darnos una miniatura de este campo? Es obviamente uno de los temas más candentes en las ciencias de la vida.


Dr. Boyden: Karl y yo empezamos a pensar a principios del 2000 acerca de cómo controlaríamos el cerebro. Puedes intentar arreglar el cerebro.. Más de mil millones de personas en todo el mundo tienen algún tipo de trastorno cerebral. A medida que la población envejece, el Alzheimer, el accidente cerebrovascular, la epilepsia y el Parkinson, los números están aumentando. Para muchas de estas enfermedades, no hay curaciones. Los tratamientos son parciales y tienen muchos efectos secundarios.
Decidimos intentar averiguar si podríamos controlar el cerebro con mucha precisión. ¿Qué podría ser más preciso que la luz? Pero hay un problema: el cerebro no responde realmente a la luz. Hicimos una lluvia de ideas sobre todo tipo de maneras de equipar las células cerebrales para hacerlas sensibles a la luz. Resulta que el mundo natural resuelve el problema para nosotros. En todo el árbol de la vida hay moléculas esencialmente fotosintéticas. Convierten la luz en señalización eléctrica. Las células cerebrales computan con señales eléctricas. Si podemos poner esas moléculas en luz y brillar sobre ellas, podemos activar las neuronas en el cerebro, de una manera muy precisa.


Dr Topol: Al principio era una herramienta de investigación para entender la dinámica del cerebro.

Dr Boyden: Así es. Cientos de grupos han estado usando esto para hacer la neurociencia básica, para entender qué causa una memoria para formar o una emoción para comenzar. Uno de mis estudios favoritos, porque es también una cuestión ética y filosófica, fue realizado por un grupo de Cal Tech. [ 1 ]Encontraron un pequeño conjunto de células en el interior del cerebro, que, si se iluminan y activan, desencadenan agresión o violencia. Ellos podrían identificar un sitio en el cerebro que desencadena un comportamiento complejo.. Es asombroso.
En los últimos años, las personas han estado tratando de identificar los patrones de actividad en el cerebro que podrían ayudar a curar o al menos tratar los síntomas de las enfermedades cerebrales. La gente ahora está tratando de averiguar qué partes del cerebro deben apagarse para cerrar un ataque epiléptico. La gente está tratando de averiguar qué parte del cerebro que necesita para estimular a cancelar el temblor de la enfermedad de Parkinson. Recientemente, yo era parte de un estudio, [ 2 ] dirigido por el profesor Li-Huei Tsai en el MIT, en la que encontramos un patrón de actividad en el cerebro que, si es de accionamiento, parece ser capaz de limpiar las placas amiloides y otra características de la enfermedad de Alzheimer.

Dr. Topol: Eso fue muy emocionante oír hablar. Históricamente, el mundo médico y los investigadores han confiado en la resonancia magnética funcional (fMRI). Ahora hay una manera completamente diferente de asignar el cerebro funcionalmente. ¿Cómo se comparan estas dos herramientas diferentes?

Dr Boyden: fMRI y tecnologías relacionadas son fantásticos. No son invasivos, puedes usarlos en seres humanos normales y no causan efectos secundarios. Pero la resolución no es muy buena. Cuando ves pequeños voxels o blobs en los estudios fMRI, los que realmente contiene cientos de miles de millones de células cerebrales. Sabemos por la neurociencia básica que dos células cerebrales una al lado de la otra pueden estar haciendo cosas completamente diferentes.

La otra cosa acerca de fMRI es que es indirecta. Es una medida del flujo sanguíneo. Las escalas de tiempo sobre las que se puede medir la IRMf son decenas de segundos, pero los pensamientos y los sentimientos pueden cambiar en fracciones de segundo. Aunque la optogenética es un proceso que requiere genes y luz y otras cosas que son difíciles de usar en los seres humanos, la precisión temporal y especial es extremadamente buena.

Dr Topol: Esa es una distinción muy importante, que es capaz de acercar como en una celda real. ¿Está la "optogenética" en el diccionario? ¿Lo ha hecho allí todavía?

Dr. Boyden: Ciertamente en los reinos científicos, es aceptable.

Dr Topol: Sólo este año, "microbiome", "epigenome" y "CRISPR" entró. El neoyorquino tenía un gran perfil sobre la optogenética . Eso es corriente, en el New Yorker .
Poniendo Opsinas para Trabajar en Enfermedades Humanas

Dr Boyden: Cuando algo empieza a tener un impacto directo en la salud humana, es cuando empieza a formar parte de la cultura más amplia. Hay un par de empresas que ya han comenzado, o están a punto de comenzar, los ensayos clínicos en seres humanos.

Dr Topol: ¿Cuáles son estas aplicaciones clínicas?

Dr Boyden: Millones de personas en todo el mundo sufren de formas de ceguera en las que los fotorreceptores -las células sensibles a la luz en el ojo- han muerto. Retinitis pigmentosa es una de estas enfermedades que afecta a varios millones de personas. Si la gente ya no puede sentir la luz, es muy difícil ayudarlos a ver de nuevo. Tres compañías diferentes están tratando de averiguar si se puede restaurar el sentido de la luz mediante la adopción de estas moléculas sensibles a la luz que Karl y yo hemos estado trabajando en el desarrollo, y ponerlos en el ojo ciego y convertirlo en una cámara virtual. Si pudieras hacer eso, podrías ayudar de nuevo a la imagen del ojo del mundo. Una compañía ya ha comenzado pruebas humanas en Texas. Otra empresa en Francia está un poco atrás, pero tienen una molécula más moderna.

Dr.. Topol: Eso es extraordinario. ¿Se ha tratado algún paciente con retinitis pigmentosa?

Dr Boyden: Un ensayo de seguridad de fase 1 ha comenzado con una compañía llamada RetroSense. Ellos están trabajando en Texas. GenSight está en París. Creo que están completando sus ensayos de primates no humanos ahora.

Dr Topol: Más allá de este raro trastorno ocular, ¿de qué otras maneras vamos a ver que la optogenética sea probada en el hombre para otras indicaciones?

Dr. Boyden: Una gran pregunta es: ¿será optogenética lo mejor para estudiar el cerebro? Entonces, cuando usted entiende qué está mal, usted diseña una droga o un método clásico no invasor de la estimulación eléctrica. Para el uso directo, hay una gran pregunta que todo el mundo está esperando la respuesta. Las moléculas optogenéticas que ponemos en las neuronas no son genes humanos; provienen de bacterias, algas y otros microbios.

El Dr. Topol: Las opsinas.

Una de las preguntas clave es, ¿Cómo tolerará el cuerpo humano estas moléculas?
Dr Boyden: Así es. Estas son las opsins. Una de las preguntas clave es, ¿cómo tolerará el cuerpo humano estas moléculas? Son genes extranjeros. ¿Habrá una respuesta inmune? Estas moléculas nunca han estado en el cuerpo humano antes. ¿Cómo van a ir los perfiles de toxicidad a largo plazo? Muchas personas están estudiando lo que sucederá con estas tres compañías de retina. El ojo tiene algún grado de privilegio inmune; está protegido del clásico sistema inmunológico. Además, las neuronas no están dividiendo las células. Si pones moléculas en estas neuronas, no se dividirán y perderán el gen con el tiempo. Esta es una esperanza. Si va bien en el ojo, la presa se abrirá.

Dr. Topol: Es emocionante empezar en este santuario -el lugar ideal- y ver si eso realmente se apodera.

Dr Boyden: Si se despega, sin embargo, hay un par de aplicaciones que a la gente le gustaría ver a continuación.. Un área en la que trabajan varios grupos es la epilepsia. Una convulsión epiléptica es actividad eléctrica incontrolada en una red del cerebro. Si pudieras apagar esa red, podría ser una manera muy eficaz de silenciar una convulsión. En este momento, para la epilepsia resistente a fármacos, muchos pacientes se someten a neurocirugía para eliminar esa parte del cerebro. Si pudiera silenciar transitoriamente esa parte del cerebro, sólo por un segundo o dos, y bloquear la convulsión, eso sería menos perjudicial que tener que quitar una gran parte del cerebro.

Dr. Topol: La epilepsia ha sido una condición muy descuidada. Muchas personas tienen epilepsia intratable. Esto sería extraordinario.

Dr Boyden: Eso es correcto, y no muchos nuevos tratamientos han salido en los últimos años. La farmacología de los tratamientos se ha mantenido relativamente la misma durante las últimas dos décadas.

Dr. Topol: Esperemos que podamos hacer mucho mejor que la estimulación cerebral profunda. Además de la epilepsia, ¿qué otras indicaciones son posibles?

Dr Boyden: Usted trajo una estimulación cerebral profunda. Hay muchos trastornos para los que se está explorando la estimulación cerebral profunda. La enfermedad de Parkinson y los trastornos del movimiento son los más extendidos, con más de 100.000 pacientes ya. En los últimos años, las personas también han empezado a buscar formas muy graves de autismo, dolor crónico y depresión. Una gran pregunta es, si usted mira a la estimulación cerebral profunda de Parkinson y los trastornos del movimiento, que es una de las mayores poblaciones de pacientes, muchas personas tienen efectos cognitivos o de otro tipo de efectos secundarios.

Hace diez años, un estudio [ 3 ] salió mostrando que muchas personas con implantes de estimuladores cerebrales profundos se volvieron más impulsivos. Podríamos necesitar hacer la precisión de mayor calidad. ¿Qué pasa si realmente podría estimular un subconjunto de las células y sólo capturar las células que están contribuyendo directamente al trastorno del movimiento? Todo tipo de caminos se cruzan siempre en el cerebro. El aislamiento de una subpoblación podría ayudar a mejorar el tratamiento y reducir los efectos secundarios.

Dr. Topol: Ése es un punto realmente bueno - la idea de ser capaz de lograr el mapeo fino en lugar de la forma en que lo hacemos hoy, que es un poco crudo. Eso podría tener un gran beneficio. Es una excitante ventaja teórica.
Haciendo la ciencia fresca otra vez

Dr. Topol: Usted ganó el premio Breakthrough.

Dr. Boyden: Karl y yo compartimos el Premio de Descubrimiento en Ciencias de la Vida en 2016.

Dr. Topol: ¿ Tuviste alguna idea de que ibas a recibir la llamada para esto?

Dr Boyden: salió de la nada. Además, yo era mucho más joven que muchas de las personas que lo habían ganado en el pasado.

Dr. Topol: Usted estableció un nuevo récord. ¿Cómo se le informó que iba a ganar lo que es la versión americana del "Premio Nobel de la Nobel", por la que Yuri Milner y Mark Zuckerberg y sus colegas juntaron 3 millones de dólares? ¿Sigue siendo $ 3 millones?

Dr Boyden: Así es. Ellos querían hacer un premio que era lo suficientemente grande para hacer la ciencia fresca. Yuri está muy interesado en hacer de la ciencia parte de la cultura de nuevo: aterrizajes lunares y computadoras y todo eso. La ciencia solía ser parte del discurso cotidiano. Hacer ciencia más relevante es una de sus grandes misiones.

Dr. Topol: He conocido a Yuri y, por supuesto, a Mark; son personas increíbles.. Esto es bastante imaginativo. Ha estado funcionando por algunos años. Usted tomó el mundo por la tormenta, siendo un chico tan joven para recibir este premio. ¿Cómo fue? Al parecer, tienen una ceremonia de premiación muy elegante.

Dr Boyden: Lo hicieron. Sí. Me notificaron en mi teléfono celular una tarde. Pensé, ¿quién es? Fue bastante sorprendente. Nos juraron a todos al secreto. Ni siquiera podíamos decirle a nuestros hijos. Podría decirle a mi esposa, pero a nadie más. Luego, tuvieron una ceremonia de premiación televisada, que se celebró justo al lado del campus de la NASA en Mountain View, California. Celebridades, cantantes, actores y actrices, zillionaires de Internet, y otras personas llegaron. Era bastante el que hacer.

Dr. Topol: ¿Ellos entretenían o querían charlar con estos científicos recién reconocidos?

Dr. Boyden: Algunas personas fueron parte de la ceremonia. Dieron discursos y premios. Mucha gente acaba de venir a pasar el rato. Fue todo un acontecimiento.
Sin grados No hay problema

Dr. Topol: ¿Qué hiciste con estos 3 millones de dólares?
Muchos de los ingenieros con los que hablé preguntaban: '¿Hay algo más práctico que puedas hacer, como trabajar en algo como el cáncer?

Dr Boyden: Después de que las cosas obvias se cuidan, como ahorrar dinero para la universidad y todo eso, empecé a pensar en lo que podríamos hacer a propósito que el Laboratorio de Medios-mi casa académica-hizo por mí accidentalmente. ¿Podemos encontrar - y facilitar - ideas que son inadaptados, personas que no encajan perfectamente, o proyectos que pueden cambiar el mundo, pero puede parecer un poco raro? Me uní al MIT Media Lab en parte porque, en ese momento, muchos neurocientíficos no pensaban que las herramientas para el cerebro realmente iban a funcionar. Muchos de los ingenieros con los que hablé preguntaban: "¿Hay algo más práctico que puedas hacer, como trabajar en algo como el cáncer?" Me uní al Media Lab en parte porque eran uno de los pocos lugares que me ofrecieron un trabajo, un lugar con un montón de grandes ingenieros,

Lo que estoy tratando de hacer ahora es ver si podemos ayudar a la gente a pilotar proyectos locos que no encajan perfectamente. Comencé a hablar con la gente acerca de las cosas más locas que pudieron pensar que nunca obtendrían una subvención o un pase del gobierno peer review-cuando otras personas tienen que decirle si piensan que es una buena idea o no. Hay algo que decir para tratar de cazar esas ideas. Estoy tratando de averiguar cómo evaluar y apoyar a estas personas. Por ejemplo, hay un estudiante graduado en el MIT Media Lab que está haciendo el programa de doctorado pero nunca terminó la universidad. ¿Podemos encontrar a estas personas que no son científicos tradicionalmente acreditados pero que tienen esa chispa, ese impulso emprendedor? Puede que no hayan tomado un camino tradicional, por la razón que sea.

Dr Topol: Joi Ito, el director del MIT Media Lab, no tiene ninguna educación [formal], ¿no?

Dr. Boyden: Sí. Se retiró de la universidad. Él hizo un DJ en la escena de la música subterráneo en Chicago. Luego se puso en marcha la primera empresa de Internet en Japón, si recuerdo.. Ahora se ha convertido en una leyenda de Internet y tiene una segunda carrera como gurú sin fines de lucro. Está en el consejo de administración de la Fundación MacArthur y es director del Media Lab.

Dr. Topol: Es bastante sorprendente.

Dr Boyden: Traigo ese ejemplo cuando la gente dice: "¿Vas a llevar a un estudiante graduado que no terminó la universidad?" Respondo que nuestro director no terminó la universidad tampoco.

Dr. Topol: Exactamente. Es un buen modelo.

Dr Boyden: Lo hizo bien, ¿verdad?
Un enfoque global en el cerebro

Dr. Topol: Quiero terminar con la iniciativa BRAIN. Existe un interés mundial en que este precioso órgano haya sido poco estudiado y poco comprendido. Tenemos nuevas herramientas, especialmente la optogenética, y esto es conseguir una gran cantidad de fondos de los Institutos Nacionales de Salud. ¿Dónde crees que irá la Iniciativa Global y la Iniciativa Cerebral de Estados Unidos? Obviamente, vas a ser una parte significativa de eso.

Dr. Boyden: Es interesante. Europa tiene una Iniciativa BRAIN; Estados Unidos tiene uno, y China, Australia, Japón y otros países los tienen o están planeando. Quizás el impacto más importante es conseguir que otros campos científicos e ingenieros entren en el cerebro. Hay muchos campos diferentes de ingeniería: química, ciencia de los materiales, robótica, etc. Muchos de esos expertos no están trabajando en el cerebro. Hacer que la gente se entusiasme con esto es una de las mayores contribuciones que está sucediendo. El cerebro es tan complicado. Necesitas conexiones serendipitous. Necesitas forasteros. Necesitas personas que van a conectar los puntos de formas novedosas para realmente contribuir.

Dr. Topol: ¿Ves algún paralelismo con el Proyecto del Genoma Humano?

Dr Boyden: Gran pregunta. Si y no. Hay un paralelo en que es muy impulsado por la tecnología. El Proyecto del Genoma Humano, la secuenciación de próxima generación y ahora la genómica se han generalizado. Los precios se han desplomado más rápido que la ley de Moore, incluso. Que el énfasis en la tecnología es común tanto con el proyecto del genoma y el proyecto del cerebro. Hay una diferencia, sin embargo. El genoma, de alguna manera, es un mapa fundamental: cuatro letras, una cadena de ellas en una línea. El cerebro es una pregunta abierta: ¿Cuál es la descripción fundamental del cerebro? Algunas personas piensan que vamos a encontrar algunas reglas simples que pueden explicar el pensamiento y el sentimiento. Otras personas piensan que va a ser extremadamente complicado. En la comunidad de inteligencia artificial, hay un área llamada "aprendizaje profundo", donde estos algoritmos están aprendiendo a seleccionar las caras,

Dr. Topol: Incluso están viendo las lesiones de la piel, rayos X y resonancia magnética, invadiendo la medicina de una manera grande.

Dr. Boyden: Al mirar estos mapas de aprendizaje profundo, mucha gente dice que es difícil entender cómo esa red neuronal artificial lo aprendió. La información se distribuye en patrones complejos. De alguna manera, nuestro papel es construir las herramientas que nos ayuden a obtener la mayor comprensión del cerebro como sea posible para que podamos construir mejores algoritmos computacionales, entender más acerca de la mente humana y determinar las causas de las enfermedades cerebrales.
Creo que estamos experimentando un cambio radical en la industria de la neurotecnología. Muchas de las compañías de neurotec en el pasado han luchado; es un negocio difícil. Usted puede hacer algo usando la mejor ingeniería y todavía puede fallar. La tasa de fracaso es alta. Sólo en el último par de años hemos comenzado a ver la inversión en empresas neurotech que están tratando de hacer una gran parte de la ciencia fundamental. Ellos van a tratar de reunir herramientas que van a funcionar bastante bien porque están trabajando a la escala natural del cerebro.
Una empresa, Kernel, acaba de recaudar $ 100 millones. Bryan Johnson es el CEO. Yo cofounded una empresa para comercializar la estrategia para el mapeo del cerebro mediante el uso de este bebé como pañal-como el polímero para expandir los circuitos del cerebro para poder mapearlos. Estamos descubriendo que la inversión, los negocios, la ciencia y la medicina han comenzado a converger. Lo que podríamos ver en la próxima década es similar a lo que vimos en la última década con la genómica, y la tecnología del cerebro va a explotar, potencialmente.

Dr. Topol: Eso espero. Tenemos que acelerar. Hay tanto en riesgo.

Dr Boyden: Si podemos construir un ecosistema de neurotecnología sostenible, creo que traerá muchos beneficios a la salud humana.

Dr Topol: Eso es fantástico. Estamos confiando en usted para mantener nuestro cerebro sano en los próximos años. Usted ha tenido un éxito fenomenal en una edad tan joven. Basta pensar en 10 a 20 años a partir de ahora, el impacto que usted y sus colegas tendrán en el campo de la optogenética. Muchísimas gracias por unirse a nosotros. Me encantaría hablar contigo durante horas y horas. Espero hacer eso.
Gracias a todos en Medscape por unirse a esta conversación con Ed Boyden. Seguiremos con gran interés su carrera en esta disciplina de optogenética y la Iniciativa BRAIN.

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