RETIMUR - Asociación Afectados de Retina de la Región de Murcia

El consumo de ácidos grasos omega 3 reduce significativamente los síntomas del síndrome del ojo seco.

Omega 3
NUEVA YORK (Reuters Health) - El consumo de ácidos grasos omega 3 durante 30 días reduce significativamente los síntomas del síndrome del ojo seco, según demuestra un estudio publicado en la revista Ophthalmology.

Además, el equipo de la doctora Haleh Kangari, de la Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti de Teherán, en Irán, observó que con el tratamiento oral disminuye la evaporación de las lágrimas y aumenta su secreción.

El síndrome del ojo seco es extremadamente común y afecta la calidad de vida. Todos los tratamientos disponibles tienen efectos adversos: las lágrimas artificiales ofrecen un alivio pasajero, mientras que el suero autólogo oftalmológico y los implantes intracanaliculares de siliconas pueden causar infecciones y otras complicaciones.

Varios estudios recientes hallaron que el aumento del consumo de ácidos grasos en la dieta alivia los síntomas del ojo seco; ese consumo combinaba los omega 3 y 6. Dado que los omega 6 pueden causar inflamación, el equipo de Kangari se concentró en los omega 3.

Al azar, 64 pacientes utilizaron dos cápsulas de omega 3 (cada una con 180 miligramos de ácido eicosapentaenoico y 120 mg de ácido docosahexaenoico) o placebo dos veces por día durante 30 días.

El resultado primario del estudio era el aumento del tiempo de ruptura lagrimal (TBUT, por su nombre en inglés), que revela en cuánto tiempo aparecen puntos secos en el ojo después de parpadear. A los 30 días, el TBUT había aumentado de 3,9 a 5,67 segundos con los omega 3 y de 4,5 a 4,7 con el placebo.

Esto muestra una mejoría del 71 por ciento en los pacientes tratados con omega 3 y del 3,3 por ciento en el grupo de control.

Los resultados del Indice de Enfermedad en la Superficie Ocular (OSDI, por su sigla en inglés), que revela los síntomas del ojo seco y la discapacidad que producen, mejoraron un 26 por ciento con el tratamiento y empeoraron un 4 por ciento con el placebo.

En la escala de Schirmer, que indica la humedad de la superficie ocular, los resultados mejoraron un 22,3 por ciento con los omega 3 y un 5,1 por ciento con el placebo.

El doctor Jimmy Lee, director de cirugía refractiva del Centro Médico Montefiore, en Nueva York, consideró que el estudio es uno de los más sólidos hasta ahora sobre los efectos de los ácidos grasos omega 3 en los síntomas del ojo seco.

Hasta ahora, "nadie sabía qué dosis había que utilizar y durante cuánto tiempo. Saber que se obtienen resultados en apenas un mes es muy alentador", dijo Lee, que no participó del estudio.

Para consumir suficiente omega 3 y contrarrestar el ojo seco, Lee recomendó comer pescado entre dos y tres veces por semana.

"Insisto sólo en el consumo de alimentos, en lugar de suplementos, porque en los pacientes con distintas enfermedades, las dosis elevadas de omega 3 elevan la anticoagulación y el riesgo de hemorragias", dijo.

Los autores del estudio declararon no tener conflictos de interés.

FUENTE: Ophthalmology, online 3 de mayo del 2013

Reuters Health
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Las células madre en la regeneración de la retina: pasado, presente y futuro.

Células Madre

Financiación

Este trabajo fue financiado por fondos del proyecto de Londres a la ceguera de la curación; el Medical Research Council (MRC) Reino Unido; California y el Instituto de medicina regenerativa (CIRM); Lucha para vista UK; La Fundación de Lincy; la sociedad Macular; y el Instituto Nacional de centro de investigación biomédica de la investigación de la salud (NIHR) Moorfields Eye Hospital National Health Service (NHS) Foundation Trust y el Instituto de Oftalmología de la London University College. Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente las del NHS, el NIHR o el Departamento de salud. Depositado en PMC de liberación después de 12 meses.

Resumen

La terapia con células madre para la enfermedad de la retina está en marcha, y varios ensayos clínicos están actualmente reclutando gente. Estos ensayos utilizan células madre derivadas de tejido embrionario, fetal, umbilical y células madre derivadas de la médula ósea para el tratamiento de trastornos visuales tales como la degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Stargardt y la retinitis pigmentosa. Más de una década de análisis de las vías de desarrollo involucrados en la generación de la retina y células madre, junto con una amplia investigación quirúrgica, han dado diferentes enfoques celulares para hacer frente a estas retinopatías. Aquí, revisamos estos diversos enfoques basados ​​en células madre para el tratamiento de enfermedades de la retina y discutir las direcciones futuras y los desafíos en ese campo.

Introducción

Aunque la retina es una estructura compleja, muchas enfermedades de la retina externa pueden atribuirse a la degeneración de una relativamente sencilla monocapa epitelial: el epitelio pigmentario de la retina (EPR).

Aunque el EPR no es una parte definida de la retina, que es un tejido de sostén esencial en el que interviene el retinol, transporte de nutrientes, la producción de factores de crecimiento y la fagocitosis de la frágil (PR) segmentos externos de los fotorreceptores (OSS). Gran parte del trabajo en la pasada década se ha centrado por lo tanto sobre la sustitución de esta monocapa, inicialmente con una fuente de células autólogas y más recientemente utilizando las células madre.

Con las células madre pluripotentes (iPS), varios grupos de investigación han  sido capaces de guiar la diferenciación en una célula que muestra muchas características y similitudes morfológicas a la célula RPE. Este enfoque, junto con una amplia experiencia quirúrgica de rutina en cirugía de la retina y el desarrollo de habilidades de experimentación, ha hecho que las células de RPE derivadas de células madre sean ideales candidatos para el trasplante en retinas para el tratamiento de las enfermedades degenerativas. Estas incluyen enfermedades como la degeneración macular relacionada a la edad (AMD), enfermedad de Stargardt (STGD) y retinitis pigmentosa (RP), por la que hay actualmente no existe curación ni tratamientos.

Actualmente hay varios fase I de ensayos clínicos en curso, el uso de terapias basadas en células madre para tratar enfermedades de la retina, por lo que el ojo es uno de los primeros órganos para ser dirigidos por la medicina regenerativa.

Los resultados de estos ensayos son muy esperados, no sólo para ver si la terapia de células madre es un enfoque viable, sino también para evaluar la tolerancia inmunológica. Una alternativa en el enfoque para el uso de células madre diferenciadas para reemplazar el tejido degenerado directamente es trasplantar sólo parcialmente.

Las células madre diferenciadas o incluso las células madre, que pueden producir factores tróficos que rescatan las células que mueren y restaurar su función. En línea con esto, las células madre derivadas de tejido umbilical, las células madre fetales y células madre derivadas de la médula ósea autólogas están siendo trasplantadas al ojo en un intento de mantener una sana retina.

En esta revisión, se discuten los principales temas de actualidad en la retina sobre trasplante de células madre. En primer lugar, presentamos un breve comentario de enfermedades de la retina, las estrategias quirúrgicas previas y preclínicos relevantes, avances con el fin de contextualizar los acontecimientos actuales.

A continuación discutimos las distintas fuentes de células madre que se están aplicando para tratar las enfermedades de la retina. En la parte final de esta revisión se describe el futuro de las aplicaciones y los obstáculos para la terapia de células madre ideales en la retina.

Una breve descripción de las células madre

Las células madre tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células, pero también son capaces de auto-renovación indefinida en su estado indiferenciado. Las células madre pueden ser clasificadas de acuerdo a su potencia: es decir, el rango de tipos de células en que pueden diferenciarse.

Las células madre pueden diferenciarse en Omnipotente embrionario y extra-tejido embrionario, las células pluripotentes, tienen la capacidad de formar sólo tejido embrionario (ectodermo, mesodermo y endodermo), y las células madre multipotentes son capaces de diferenciarse en un número limitado de tipos de células, dictada por un cierto grado de diferenciación anterior.

Las células madre también se pueden clasificar según su origen. En los seres humanos, los CES se cosechan a partir de la masa celular interna del blastocisto de 5 días de edad en embriones de preimplantación y son pluripotentes (Thomson et al., 1998). Las células madre fetales se cosechan de tejido fetal y se consideran pluripotentes. Las células madre adultas también se han caracterizado en la mayoría de los órganos principales, incluyendo el ojo (Singhal y col., 2012).

Una fuente rica de células madre adultas es el tejido óseo, que contiene tanto células madre hematopoyéticas (HSC) y células madre mesenquimales (MSC), alojados en la médula ósea y en el estroma, respectivamente. Tejido del cordón umbilical es otra fuente de células madre multipotentes que pueden convertirse en una variedad de tipos de células.

La aplicación terapéutica de células madre se basa en una variedad de estrategias, la mejor conocida es la terapia del reemplazo de células.

Aquí, las células madre se diferencian en el tipo de celda deseada, que se entrega a los tejidos dañados con el fin de integrar y restaurar la función. Un método alternativo es a través de un efecto paracrino, en el que las células madre trasplantadas secretan factores tróficos que inducen al tejido residente de auto-restauración y proliferan (Baglio et al., 2012). Además, existe alguna evidencia de que si se derivan las células pueden fusionarse con las células individuales existentes con el fin de restaurar la función (Ying et al., 2002).

Candidatos para la enfermedad de la retina basada en la regeneración de células

Trasplante de retina en Degeneración macular asociada a la edad: el principio de la historia.

Actualmente, no existe un tratamiento que pueda revertir la AMD seca, aunque los suplementos dietéticos con vitaminas definidas y antioxidantes ha demostrado que la progresión es lenta (Estudio de Enfermedades Research Group, 2001). En el caso de la DMAE húmeda, la inyección intravítrea de agentes anti-VEGF puede estabilizar la enfermedad, detener la pérdida de la agudeza visual en el 90% de las personas con un subtipo de la DMAE húmeda (Martin et al, 2011;.. Rosenfeld et al, 2006).

Sin embargo, este tratamiento es caro y debe ser administrado frecuentemente con el fin de tener un efecto positivo. Por otra parte, los efectos secundarios a largo plazo y los beneficios potenciales de esta relativamente nueva terapia aún no se han dilucidado.

Como no hay tratamientos curativos disponibles para cualquier tipo de AMD,

varios métodos quirúrgicos para revertir la patología se han intentado durante los últimos 20 años. Las técnicas quirúrgicas fueron primero basadas en desarrollar la cirugía para eliminar membranas neovasculares y hemorragia submaculares.

Una revisión sistemática (Giansanti et al., 2009) sugieren que la cirugía submacular no daba ningún beneficio en la AMD húmeda y, como con todos los procedimientos que requieran una vitrectomía, hubo un aumento de la frecuencia de la catarata, desprendimiento de retina y proliferación vitreorretiniana.

Dado que el RPE enfermo es un componente importante de la DMAE, se han hecho intentos para reemplazar el EPR en la mácula, ya sea moviendo la mácula a zonas de la periferia no enfermas o por injerto nuevo de RPE debajo de la mácula. Fuentes de células del EPR que han sido utilizado en estos procedimientos incluyen colgajos pediculados de RPE-coroides, injertos RPE-coroides autólogo libres, hojas periféricas de EPR fetal y suspensiones de células de RPE periférica (Binder et al., 2007, da Cruz et al, 2007;. Chen et al, 2009;. Van Zeeburg et al,. 2012). En el último enfoque, uno de los principales inconvenientes es que no hay garantía de que las células en suspensión primero se puede unir a la membrana de Bruch enferma (Tsukahara y col., 2002). Por otra parte, aquellas células que se adhieren a menudo no forman la monocapa deseada que se requiere para la función óptima de RPE, y que en lugar de agruparse en rosetas (Vugler et al., 2008) se someten a (Tezel et al., 2004), una forma específica de la apoptosis en las células dependientes del anclaje que les provoca disociarse de su matriz extracelular habitual.

La translocación macular y el trasplante de EPR son complejos, procedimientos largos y costosos que a menudo requieren cirugía adicional para hacer frente a complicaciones como el desprendimiento de retina no planificado, cataratas y visión doble. Es poco probable que estos procedimientos puedan resultar rentables en la lucha contra la enorme carga de la AMD. La restricción adicional de trasplante autólogo de RPE es que es difícil para recoger el material suficiente para repoblar toda la mácula adecuadamente. Por otra parte, las células que se están recogiendo son de la misma edad

ya que las células que están destinados a reemplazar. Se estima que la mácula alberga 60.000 células RPE que necesitan reemplazar potencialmente.

Para superar esto, será necesario desarrollar nuevas técnicas para derivar y expandir las células RPE in vitro o utilizar el paracrina, efectos de las células madre para activar el rejuvenecimiento.

Las posibles fuentes de células para el tratamiento de enfermedades de la retina

La célula ideal basado en la terapia para la regeneración RPE tendría alta eficacia, un bajo índice de fracaso, sea reproducible en una amplia gama de fenotipos y no requieren inmunosupresión. Es preferible que el tejido sea fácil de reproducir, que requiera una baja tasa de cosecha y con algunas cuestiones éticas. También debería costar poco y que requieran pocos recursos, y tanto la creación y el trasplante del tejido no debe ser técnicamente difícil de ejecutar. Las fuentes potenciales de tales células para la terapia celular de AMD son muy variados y podría incluir tanto las células madre pluripotentes y células madre multipotentes de tejidos fetales y adultos.

Las células madre embrionarias

La primera cuenta del rescate de la función visual por los CES primates (Por sustitución de la monocapa RPE) fue el de macacos de Java mono RPE ESC derivado trasplantado en Royal College of London (la rata RCS, un modelo animal aceptado para AMD (Haruta et al., 2004). Desde este momento, dos principales enfoques para propagar células RPE-como de CME humanas (hESCs) se han descrito, ya sea de manera espontánea o dirigida. El primer método permite la proliferación de colonias de células madre, lo que resulta en la diferenciación espontánea de las células RPE después de la extracción del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) del medio de cultivo (Klimanskaya et al, 2004;. Lund et al, 2006;. Vugler et al, 2008.).

Después de unas semanas, las áreas pigmentadas de células se desarrollan, tal como de las células RPE que se derivaron. Diferenciación espontánea de RPE también se puede lograr utilizando cuerpos embrionarios cultivados en suspensión que se extienden en placas a cabo de colonias adherentes en un medio neuronal de diferenciación (Meyer et al., 2009).

Un enfoque más dirigido se puede lograr mediante el bloqueo de la Wnt

y las vías de señalización nodal con Dickkopf 1 (DKK1) factor de determinación (Ikeda et al., 2005), respectivamente. Los métodos alternativos incluyen la incubación secuencial con nicotinamida y luego activina A (Idelson et al., 2009).

Aunque el rendimiento y la velocidad son mayores con los métodos dirigidos de diferenciación RPE, puede haber beneficios de utilizar un mayor método espontáneo . Factores exógenos utilizados para conducir las células madre por un camino de campo neuronal son caros, y las técnicas de cultivo celular asociados son laboriosos. Por otra parte, factores como DKK1 y LEFTY a menudo se derivan en bacterias de origen animal, que puede agregar mayor complejidad al proceso regulatorio para las terapias humanas.

RPE ESC humanos derivados parece replicar muy de cerca la morfología del tejido endógeno y la función. Análisis del RPE en células madre derivadas ha crecido como una monocapa y reveló una alfombra de células hexagonales con microvellosidades apicales y que contienen gránulos de pigmento melanosoma.

Por otra parte, el derivado de células madre muestra polaridad con la orientación correcta apical de Na+K+ATPasa y proteínas expresadas (Vugler et al., 2008).

Genes y expresión de proteínas en el análisis de la RPE de células madre derivado in vitro mostró la expresión de proteínas implicadas en el ciclo de retinol, así como la expresión de RPE65, una proteína específica de las células del RPE. Además, hESC-derivado expresan PAX6 en niveles similares a las células de RPE fetales (Klimanskaya et al, 2004.) Y, además, PEDF es preferentemente segregada de su superficie apical y la proteína de apretiete (ZO1) se expresa sólo en los bordes de las celdas (Zhu et al., 2011).

Por último, se observó en los ensayos de fagocitosis in vitro y siguiendo el trasplante en ojos de rata RCS (Carr et al, 2009;.. Idelson et al, 2009,. Vugler et al, 2008), lo que confirma que estas células son de hecho RPE como el original.

Con el objetivo de la traducción de estos estudios en ensayos clínicos, RPE células madre-derivada se ha trasplantado en el espacio subretiniano de ratas RCS y se ha demostrado que retrasa la degeneración de los RP, mejoran el rendimiento visual y mantienen las medidas objetivas de la actividad eléctrica de la retina (Lu et al, 2009;. Lund et al, 2006;. Vugler et al., 2008). Para evaluar la seguridad, RPE células madre derivadas también ha sido trasplantado en ratones NIH III, que son inmune deficiente, y carentes de las células asesinas naturales y T maduras y las células B (Lu et al., 2009). Estos ratones mostraron una capacidad reducida para luchar contra las infecciones y el cáncer de combate, por lo que son candidatos ideales para la evaluación de la formación de tumores. De los 45 animales que recibieron un trasplante, ninguno desarrolló teratomas o aparece cualquier otra evidencia de displasia a lo largo de su vida. Esto es alentador, aunque se debe tener cuidado ya que diferentes grupos tienen reportada la formación de tumores en hasta el 50% de los ratones que recibieron precursores neurales derivadas de células madre trasplantadas al espacio subretiniano (Arnhold et al., 2004). En este caso, sin embargo, el precursor neuronal de células diferenciadas son sólo parcialmente y por lo tanto pueden ser más tumorigénica que el RPE de células madre derivadas. Aunque el EPR puede ser cultivado y expandido in vitro (Salero et al., 2012), en una mácula humana sana que se considera en general mitótico. Como muestran las células RPE derivadas de células madre pluripotentes muchas características estructurales y funcionales de RPE nativa, se espera que no vayan a proliferar, especialmente si es trasplantado en su morfología de monocapa natural.

En resumen, las células RPE células madre derivadas son capaces de mostrar muchas de las características de RPE nativo, incluyendo la morfología, la polaridad, fagocitosis, uniones estrechas y ciclo de retinol. Después de trasplante en modelos animales de AMD, de células madre derivadas de RPE pueden retornar a los parámetros visuales y podrían representar el ideal de fuente para la terapia celular en AMD.

Se reportaron personas (una con DMAE seca y otra con STGD) en 2012 por Advanced Cell Technology (ACT), California, EE.UU. (Schwartz et al., 2012). Las células, desarrolladas por ACT y denominadas MA09-hRPE, se inyectan en el espacio submacular tras un procedimiento de vitrectomía. Cuatro meses después del trasplante, no hubo evidencia de la formación de teratoma y sin pérdida de la visión en ambos casos. Se sugirió que la nueva pigmentación cerca del sitio de la inyección en el paciente con STGD era evidencia de la función RPE. Más resultados se esperan a partir de este ensayo multicéntrico

Células del EPR ESC-derivados han demostrado tener la morfología y la función esencial de RPE nativo, y pueden ser una fuente ideal de células para el trasplante. Su fuente es, sin embargo, éticamente discutible; por lo tanto, están siendo considerados otros tipos de células madre para la reparación de la retina en AMD y otras degeneraciones de retina. Aunque el reemplazo del RPE degenerado es una estrategia que no vale la pena cuando esta capa se ha perdido, en las formas anteriores de la enfermedad aunque el defecto, todavía está presente, el rescate simple de RPE puede ser suficiente para revertir la patología.

Las células madre fetales humanas.

Las células madre fetales se derivan de una amplia variedad de tejido embrionario y extra-embrionarias y se consideran distintos de células madre, adultas y las CES (Pappa y Anagnou, 2009). Recientemente, células madre neurales fetales fueron aisladas enzimáticamente de tejido cerebral disociada de fetos abortados donados (16 a 20 semanas gestación). Las células madre se identifican por su expresión de la superficie celular CD133 y se expandieron en cultivo celular, con condiciones que habían sido optimizadas para el cultivo celular neuronal para inducir la formación de rosetas. Una vez disociados, estas suspensiones de las células madre fetales fueron inyectados en el espacio subretiniano de la rata (McGill et al., 2012), donde sobrevivieron y emigraron a lo largo de la retina y lejos del sitio de la inyección. Parámetros de la retina y la histología se mejoraron en las ratas tratadas, aunque el mecanismo exacto de la reparación es desconocido.

Las células trasplantadas no adoptan una morfología de la retina o expresan marcadores de la retina. Estas células, etiquetadas HuCNS-SC, han sido desarrollado por Stem Cells Inc. (Newark, CA, EE.UU.). Más recientemente, en colaboración con la Fundación Retina del Suroeste (Dallas, TX, EE.UU.), han iniciado un ensayo clínico, inicialmente en 16 pacientes con DMAE seca, utilizando una inyección sub-retinal de las células madre. Los resultados de este ensayo son esperados.

Las células madre derivadas de tejido umbilical humana Tejido umbilical humano alberga las células madre multipotentes que son clasificados como células madre adultas. Tales células madre se pueden recuperar de cordones umbilicales de donantes a través de la digestión enzimática y pueden ser expandidas en cultivo celular. Las células madre derivadas de tejido (hUTSCs) fueron inyectados en el espacio sub-retinal de 80 ratas RCS (Lund et al., 2007), que dio lugar a mejores resultados en términos de los parámetros visuales en comparación con los controles. El mecanismo de reparación observado se piensa que es paracrina, como la hUTSCs no cambian su morfología y se encontraron para secretar.

Los ensayos clínicos con células madre para la enfermedad de la retina que en la actualidad están registradas en la que se registren altos niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro, que se sabe que mejoran la supervivencia neuronal. Sobre la base de estos hallazgos, Janssen Investigación y Desarrollo (Filadelfia, PA, EE.UU.), una investigación de Johnson and Johnson, ha comenzado un ensayo clínico de una línea celular hUTSC, denominada CNTO 2476, en individuos con AMD seca. Estas células se entregan utilizando un sistema de suministro de catéter a través de la esclerótica blanca y fibrosa y el tejido vascular coroideal al espacio subretiniano. No hay resultados de este ensayo de fase I / II como todavía sería deseado.

HSC derivadas de médula ósea.

En ratones, se ha demostrado que las HSC endógenos migran al espacio subretiniano en retinas dañadas (Li et al., 2006), presumiblemente para iniciar la reparación. HSC derivadas de médula ósea alogénicos (BMHSCs) se han entregado a través de la vena de la cola de los ratones poco después del daño inducido experimentalmente en la retina (Atmaca-Sonmez et

al., 2006). Estas células exógenas, migraron a la retina, proliferaron y expresaron RPE65 (una proteína de RPE-específica).

Esta expresión de la proteína sugiere que estos RPE trasplantaron.

Las células están reaccionando adecuadamente a su nuevo nicho, sin embargo, la expresión de solo RPE65 no es indicativo de que el RPE alcance su función. Células del EPR tienen morfología típica y muchas funciones esenciales, las cuales tendrían que ser caracterizado en células trasplantadas con el fin de estar seguros de que este es un RPE viable de reemplazo. Un grupo (Otani et al., 2004) mostró una mejora en parámetros visuales en un modelo murino de RP después inyección intravitrea de tales BMHSCs. En los seres humanos, la inyección intravítrea de BMHSCs en tres personas con RP se ha demostrado que no tiene efectos secundarios adversos, aunque los parámetros visuales en estos casos no mejoró significativamente (Siqueira et al., 2011). El mismo grupo de está actualmente reclutando a utilizar esta terapia en pacientes con AMD y retinopatías vasculares tales como la oclusión venosa de la retina y retinopatía diabética, ambos de los cuales dan como resultado la isquemia retiniana. En California, otro grupo está reclutando para un ensayo que utiliza inyección intravítrea de BMHSCs autólogas para el tratamiento de la oclusión de la vena retiniana, después de su uso en estudios con animales en el que se considera seguro (Park et al., 2012).

Las MSC de médula ósea.

Las MSC de médula ósea (BMMSCs) también tienen promesa como fuente para la terapia celular en enfermedades de la RPE. Estas células fueron inyectadas sub-retinal en modelos de ratón de la RP (Arnhold et al., 2007), con lo cual RPE y PR morfología parecieron mejorar. BMMSCs también se inyectaron en el espacio subretiniano de ratas (Lu et al., 2010), donde fueron encontrados para revertir el declive de parámetros visuales básicas. Es de destacar que en la rata RCS, BMMSCs no ha mostrado ninguna diferencia en la supervivencia del injerto, independientemente de la inmunosupresión, lo que sugiere que las células mesenquimatosas son potencialmente menos inmunogénicas que otras fuentes de vástago alogénico.

Las futuras aplicaciones y direcciones

Terapias madre regenerativas basadas en células pueden convertirse en la norma mediante el tratamiento de la enorme carga de la degeneración de la retina, pero todavía está lejos de la práctica clínica habitual. Aunque estos primeros ensayos ayudarán a responder a la pregunta más apremiante de la eficacia, hay muchos problemas que necesitan ser resueltos. Las células madre embrionarias derivadas parecen ser capaces de formar células con la estructura y muchas de las funciones del EPR, pero su origen es una cuestión éticamente discutible, como con células madre derivadas de cerebro fetal. Los métodos actuales para trasplantes de células en suspensión no son susceptibles de convertirse en monocapas y es probable que haya problemas con el rechazo inmunológico.

Aunque las células madre derivadas de médula ósea autólogos es probable que sean menos inmunogénicos después del trasplante, queda por ver si cualquiera de estas modalidades tienen el potencial para restaurar la visión.

El reto para el futuro, entonces, es desarrollar una terapia aceptable que devuelva la vista, ya sea mediante el trasplante de tejido o mediante la inducción de reparación de la retina, sin rechazo inmunológico.

Transplante hESC-derivadas de RPE como una monocapa.

En un intento de recrear la anatomía natural de la RPE, el Proyecto de Londres para la Cura de la Ceguera (LPCB, Londres, Reino Unido) tiene desarrollado un derivado hESC línea de células RPE que puede cultivarse como monocapa sobre una hoja delgada de polímero (Carr et al., 2013). Este

enfoque pretende superar la forma desordenada en que las células se adhieren a la membrana de Bruch cuando se inyecta en forma de suspensión. El polímero plástico también está diseñado para actuar como un reemplazo de la membrana de Bruch que con la edad se engrosa, y

proporciona un ancla para las células, así como ayudar en la entrega quirúrgica. Un ensayo clínico con este injerto de parche RPE está actualmente reclutando pacientes en Londres.

Usando iPSCs.

Células ESC-como también pueden ser generadas a partir de células de reprogramación diferenciada con múltiples factores (Takahashi y

Yamanaka, 2006; Fusaki et al, 2009;. Warren et al, 2010;. Kim et al., 2009). La expresión forzada de cuatro factores de transcripción Oct4, Sox2, Myc y Klf4, pueden reprogramar estas células a las células ESC con cualidades pluripotentes, denominadas iPSCs. Otros grupos tienen logrado resultados similares utilizando diferentes combinaciones de factores de transcripción, como Oct4, Sox2, y Nanog Lin28, que evita el uso de Myc, un conocido proto-oncogén (Yu et al., 2007). RPE también se ha derivado de iPSCs (Buchholz et al, 2009.; Carr et al, 2009;. Hirami et al, 2009).. Al igual que con células madre derivadas de RPE hay diferentes protocolos utilizados para generar células RPE desde iPSCs. Las células RPE IPSC derivados forman monocapas que exhiben uniones estrechas con polaridad, la forma, los genes se expresan vitales para el ciclo visual y son capaces de fagocitar. El trasplante de EPR IPSC derivado RCS en ratas se ha demostrado que mejora la función visual después de la semana 13 (Buchholz et al, 2009;. Carr et al, 2009;. Liao et al, 2010.; Meyer et al, 2009;. Osakada et al, 2009).. Un grupo en Japón (Hirami et al., 2009) está planeando un ensayo clínico utilizando IPSC derivados de RPE para AMD. Este será uno de los primeros ensayos clínicos con iPSCs en los seres humanos.

Las enfermedades que son causadas principalmente por defectos en un único gen, como STGD, representan un mayor reto para las terapias a base de IPSC.

Esto se debe a que las iPSCs se generan a partir de un individuo enfermo, así como su progenie diferenciada, podría todavía contener la enfermedad que causa la anomalía genética. Se están desarrollando estrategias para genéticamente conseguir iPSCs correctas antes de la diferenciación y el trasplante. Prueba de  principio de este enfoque proviene de Meyer y sus colegas, que corregieron la mutación en el gen de ornitina aminotransferasa que provoca atrofia girada en iPSCs derivados del paciente (Meyer et al., 2011).

Las células corregidas genéticamente A continuación, se diferencian en RPE, que fueron observados a tener niveles normales de ornitina aminotransferasa tal como se mide mediante el ensayo de enzima, en comparación con la no corregida, la atrofia línea IPSC parental gyrate (Meyer et al., 2011).

En el caso de AMD, la manipulación genética puede no ser necesario como AMD es una enfermedad poligénica de origen sistémico y por lo tanto hay una sola correccion genética podría proporcionar una cura total. Por otra parte, la mayor tarea en AMD es el desgaste a través de años de bajo grado de inflamación sistémica, y la expectativa es que simplemente rejuvenecer el tejido dañado será suficiente para “rebobinar el reloj” y aliviar los síntomas.

Las terapias celulares basadas en IPSC ​​representan una posibilidad para una medicina regenerativa y puede anunciar el amanecer de la medicina. iPSCs también evitan muchos de los problemas éticos de las células madre derivadas de embriones, y además puede ser adaptado al individuo. Sin embargo, hay varias cuestiones que deben estar totalmente examinados antes de que las iPSCs pueden ser ampliamente utilizadas en la práctica clínica.

Aunque se considera que tienen la misma función que los CES, iPSCs han demostrado sutiles diferencias en la expresión génica y la metilación del ADN (Doi et al., 2009), y por lo tanto se debe tener cuidado si es tomado en la extrapolación de las terapias basadas en ESC para iPSCs. Por otra parte, ha habido informes de mutaciones puntuales y el número de copias ha variado en iPSCs (Gore et al., 2011), lo que plantea posibles

cuestiones en la seguridad. También se ha observado que los telómeros cromosómicos fueron acortado significativamente en las líneas de IPSC en comparación con RPE nativa (Kokkinaki et al., 2011). Longitud de los telómeros es un marcador para células, con telómeros más cortos están asociados con el envejecimiento de ADN.

Esto sugiere que las terapias basadas en IPSC pueden ser necesarias para la vida útil en más de un episodio terapéutico.

Por último, existe la preocupación de que iPSCs autólogos pueden ser inmunogénicas, aunque esta cuestión se ha resuelto algo por Araki y sus colegas, quienes demostraron que esto sólo puede ser cierto para iPSCs pluripotentes, y no para su terminal progenie diferenciada (Zhao et al, 2011;. Araki et al, 2013;. Guha et al., 2013). Un enfoque alternativo para el uso de sangre autóloga iPSCs es el desarrollo de bancos de células indiferenciadas que podría ser diferenciado en el tipo de célula deseado y se trasplantaron a los receptores de antígenos leucocitarios humanos (emparejados Zimmermann et al., 2012)

Con los efectos desconocidos a largo plazo, junto con el potencial la expresión forzada de conocidos genes proto-oncogenes, la precaución debe ejercerse antes de que el tratamiento IPSC pueda extrapolarse al entorno clínico. Por otra parte, el costo real de la terapia IPSC, con la tecnología actual, sería demasiado alto para producir estos tratamientos en la gran escala necesaria para satisfacer las demandas masivas de una enfermedad tal como la degeneración macular.

Conclusiones

Trasplante de células madre para la enfermedad de la retina se encuentra actualmente en transición de más de una década de investigación preclínica a la fase I / II de ensayos clínicos. Los resultados de estos ensayos son muy esperados, no sólo respecto a la eficacia, sino también para dilucidar los niveles de inmunosupresión necesario, la diferencia entre el RPE reemplazo y modelos paracrinos, y para determinar que entrega de método es preferible. Se esperan nuevas pruebas para ayudar a determinar si una suspensión RPE es adecuada o si un RPE monocapa se requiere para rescatar la función de la retina. El trasplante de EPR IPSC derivado será una de las primeras aplicaciones clínicas de iPSCs y ayudarán a definir la forma inmunogénica. Además, con la investigación preclínica en curso para desarrollar una fuente de células madre que se puedan utilizar para el reemplazo de la retina neural. La aplicación terapéutica de células madre para la enfermedad de la retina tiene por lo tanto la puerta abierta. Ya sea que este enfoque será un tratamiento efectivo es la primera y más importante cuestión a abordar.

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Artículo traducido por nuestro socio Rodrigo Lanzón, le damos las gracias por este trabajo.

ARVO 2013: Segunda parte del resumen de la reunión de Retina Internacional.

FARPE ya ha publicado la segunda parte del resumen de la reunión de Retina Internacional celebrada durante el Congreso anual de ARVO que este año se celebró en Seattle (EE.UU).

Os recordamos que dicho resumen ha sido realizado por los Dres. Nicolás Cuenca e Isabel Pinilla que asistieron personalmente a dicho congreso.

Abajo podéis pinchar en el enlace que os dirige a la página de FARPE donde podéis leer esta segunda parte.

Ir a la página de FARPE para leer el artículo

El Betacaroteno de Algas puede ayudar en la Retinitis Pigmentosa

El extracto del alga Dunaliella bardawil rico en 9-cis beta-caroteno puede aumentar significativamente la función retiniana en algunos pacientes con retinitis pigmentosa, según una investigación israelí publicada en JAMA Ophthalmology este mes de Mayo.

  Se sabe que en muchos pacientes la enfermedad es causada por un defecto enzimático del ciclo de los retinoides. Dado que el 9-cis beta-caroteno es un precursor conocido del 9-cis-retinal presente en la retina, puede ayudar a corregir estos defectos.

Los investigadores asignaron al azar a 34 pacientes para recibir cápsulas que contenian 300 mg de Dunaliella bardawil (aproximadamente 20 mg de betacaroteno) o placebo, diariamente durante 90 días. Tras un periodo de lavado de 90 días, los pacientes pasaron al otro tratamiento durante 90 días.

En los 29 pacientes que completaron el estudio, en adaptación a la oscuridad, la amplitud de la onda b máxima aumentó en una media de 8,4 microvoltios respecto al valor basal con el tratamiento con betacaroteno y se redujo en 5,9 microvoltios con el placebo, una diferencia significativa.

  No obstante, el beneficio significativo se produjo en sólo el 34,5% debido a que la patogénesis de la retinitis pigmentosa varía entre los pacientes. Se puede suponer que, si bien ciertos mecanismos patogénicos son potencialmente susceptibles a este tratamiento, otros sin embargo no lo son.

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en el campo visual y la agudeza visual mejor corregida. No se observaron efectos adversos.

Hay que tener en cuenta que la toma de suplementos de betacaroteno no está exenta de riesgos. La incidencia de cáncer pulmonar y gastrointestinal se ha demostrado que aumenta en los fumadores y en los trabajadores que estuvieron en contacto con amianto que toman este suplemento.

Publicado el 20 mayo, 2013 por Francisco Sánchez-Waisen

Fuente: Oftalmologiavirgendelmar

ACT confirma que un participante de su ensayo clínico mejoró su agudeza visual desde 0’05(1) a 0’5(1) con el tratamiento

Texto traducido del inglés.

Fuente: ACT
Lugar: Marlborough (Massachusetts)
Fecha: 16-May-2013
Traducción: Jose (Las Palmas)

Advanced Cell Technology, compañía de vanguardia en el campo de la medicina regenerativa, confirma (en relación a un artículo publicado el día anterior por Reuters) que la visión de un paciente participante en su investigación clínica con células del epitelio pigmentario de la retina (RPE) derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC), ha mejorado en su agudeza visual desde 0’05(1) hasta 0’5(1) al seguir el tratamiento.

“Nos siguen alentando los progresos que vemos en las investigaciones clínicas que tenemos en marcha,a pesar de que los resultados incluidos en el mencionado artículo eran confidenciales y no estaban pensados para ser publicados en este momento”, comentó Gary Rabin, presidente de ACT; y añadió: “Nuestro plan es esperar para publicar resultados adicionales de las investigaciones clínicas cuando tengamos un conjunto significativo de datos.”

En la actualidad ACT está reclutando pacientes en tres ensayos clínicos en EE.UU. y Europa para el tratamiento de la distrofia macular de Stargardt y la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) en su variante seca, mediante la mencionada terapia celular (células RPE derivadas de hESC). Estos ensayos son estudios prospectivos y abiertos(2), diseñados para determinar la seguridad y tolerancia del trasplante subretinal de estas células en los pacientes con DMAE seca o Stargardt en el plazo de un año, momento previsto para la valoración.

ACT advierte de que la mejoría en la visión del paciente reportada en dicho artículo podría no ser indicativa de los futuros resultados de los ensayos clínicos con esta terapia celular. La información incluida en el artículo de Reuters debería ser entendida en el contexto de los trámites de carácter legal y financiero que se realizan entre ACT y la SEC(3).


Notas del traductor:

(1): Una agudeza de 0’05 o 20/400 equivale a un 5% de la considerada como visión normal. Una de 0’5 o 20/40 equivale a un 50% de la misma.

(2): Un estudio abierto, u “open-label” es en el que, en contraposición a los del tipo “ciego” o “doble ciego”, tanto el paciente como el investigador conocen el tratamiento empleado.

(3)  La SEC (U.S. Securities and Exchange Commission) es una agencia gubernamental encargada de vigilar los mercados financieros y de valores, algo así como la CNMV (Comisión Nacional del Mercado de Valores) en España.

Noticia original:
http://www.advancedcell.com/news-and-media/press-releases/act-confirms-clinical-trial-participant-sh owed-improvement-in-vision-from-20-400-to-20-40-following-treatment/index.asp

Artículo de Reuters que se nombra en la noticia:
http://www.reuters.com/article/2013/05/15/science-stemcells-idUSL2N0DU2DG20130515