RETIMUR - Asociación Afectados de Retina de la Región de Murcia

Programa de desarrollo clínico ProQR Usher 2A.

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ProQR es una empresa joven de biotecnología con sede en los Países Bajos que se encuentra en las primeras etapas de la planificación de una serie de ensayos clínicos dirigidos a la pérdida de la visión en pacientes Usher 2A (debido a mutaciones en el gen Exon 13 del Ush2A).

Su enfoque utiliza la terapia de oligonucleótidos de ARN para realizar cambios en el ARN de estos pacientes, con el objetivo de restaurar parte de la visión que se ha perdido. Este tipo de terapia tiene algunas ventajas sobre la terapia génica, ya que implica un procedimiento menos invasivo y es reversible, por lo tanto, no excluye al paciente de la terapia genética en el futuro. Si se demuestra que este tratamiento es seguro y eficaz en los ensayos para Usher 2A, los aprendizajes podrían usarse en el desarrollo de tratamientos dirigidos a otras mutaciones que conducen a RP.

ProQR celebró una reunión para recabar opiniones de los pacientes sobre sus planes para la prueba, y usará los conocimientos reunidos para ayudar a diseñar el ensayo y también adaptar su comunicación con los participantes y la comunidad más amplia de RP / Usher. ProQR proporcionará más información a la comunidad de RP / Usher (incluida la información sobre los sitios participantes para la prueba) cuando se conozcan más detalles.

ProQR organizó recientemente un grupo internacional de representantes de pacientes con síndrome de Usher de diferentes organizaciones en los Estados Unidos, Canadá, el Reino Unido, Irlanda y los Países Bajos. Los objetivos de la reunión de asesoramiento fueron recabar opiniones de los pacientes sobre el programa de desarrollo clínico QR-421a de ProQR, ofrecer una plataforma para el trabajo en red, intercambiar experiencias y compartir aprendizajes entre los participantes. Varios grupos presentaron iniciativas seleccionadas destacando el impresionante trabajo dirigido por pacientes que se realiza a nivel internacional para ayudar a una mayor comprensión y apoyo de la comunidad de Usher.

Durante las animadas e interactivas discusiones, los participantes tuvieron la oportunidad de hacer preguntas y proporcionar comentarios sobre el programa de desarrollo QR-421a para pacientes con RP debido a mutaciones en el Exón 13 del gen USH2A que se espera que comience antes de fin de año. Se discutió la importancia de una buena comunicación entre el personal del estudio y los pacientes del estudio, así como el orden de las pruebas de estudio. Se identificaron algunas necesidades educativas e informativas del paciente y el grupo hizo una lluvia de ideas sobre las formas en que podrían abordarse. La información recopilada del primer estudio QR-421a se aplicará a futuros estudios y otros posibles programas de desarrollo. ProQR reiteró su compromiso continuo de mantener a la comunidad informada sobre su progreso y publicar los resultados de estudios futuros independientemente del resultado. Se reconoció que todavía es temprano y que hay mucho que aprender. La información recopilada del primer estudio QR-421a se aplicará a futuros estudios y otros posibles programas de desarrollo. ProQR reiteró su compromiso continuo de mantener a la comunidad informada sobre su progreso y publicar los resultados de estudios futuros independientemente del resultado. Se reconoció que todavía es temprano y que hay mucho que aprender. La información recopilada del primer estudio QR-421a se aplicará a futuros estudios y otros posibles programas de desarrollo. ProQR reiteró su compromiso continuo de mantener a la comunidad informada sobre su progreso y publicar los resultados de estudios futuros independientemente del resultado. Se reconoció que todavía es temprano y que hay mucho que aprender.

Sigue habiendo una gran necesidad no satisfecha de todos los tipos de síndrome de Usher, pero el grupo consideró que a medida que la investigación continúa avanzando, hay motivos para la esperanza.

 

Usando CRISPR para revertir la Retinosis Pigmentaria y Restaurar la Función Visual

 

En modelos de ratón, la herramienta avanzada de edición de genes reprogramaba barras de fotorreceptores a conos resistentes a las mutaciones

21 de abril de 2017  |  Scott LaFee

Utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR / Cas9, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y Shiley Eye Institute en UC San Diego Health, con colegas en China, reprogramaron los fotorreceptores de varillas mutados para convertirse en fotorreceptores de cono funcionales, invirtiendo la degeneración celular y restauración de la función visual en dos modelos de ratón de retinitis pigmentosa.
Los hallazgos aparecen en la edición en línea anticipada del 21 de abril de Cell Research.

 

Microfotografía confocal de la retina del ratón que representa la capa de fibra óptica. Imagen cortesía del Centro Nacional de Investigación en Microscopía e Imágenes, UC San Diego.
Microfotografía confocal de la retina del ratón que representa la capa de fibra óptica. Imagen cortesía del Centro Nacional de Investigación en Microscopía e Imágenes, UC San Diego.



La retinitis pigmentosa (RP) es un grupo de trastornos de la visión hereditarios causados por numerosas mutaciones en más de 60 genes. Las mutaciones afectan a los fotorreceptores de los ojos, células especializadas en la retina que detectan y convierten imágenes de luz en señales eléctricas enviadas al cerebro. Hay dos tipos: células de bastón que funcionan para visión nocturna y visión periférica, y células de cono que proporcionan visión central (agudeza visual) y distinguen el color. La retina humana normalmente contiene 120 millones de células de barra y 6 millones de células de cono.

En RP, que afecta aproximadamente a 100.000 estadounidenses y 1 de cada 4.000 personas en todo el mundo, las mutaciones genéticas específicas de varillas provocan disfunción de las células fotorreceptoras de las varas y degeneran con el tiempo. Los síntomas iniciales son la pérdida de la visión periférica y nocturna, seguidos por la disminución de la agudeza visual y la percepción del color a medida que las células cónicas también comienzan a fallar y mueren. No hay tratamiento para RP. El resultado final puede ser la ceguera legal.

En su investigación publicada, un equipo dirigido por el autor principal Kang Zhang, MD, PhD, jefe de genética oftálmica, director fundador del Instituto de Medicina Genómica y codirector de biomateriales e ingeniería de tejidos en el Instituto de Ingeniería en Medicina, ambos en La Escuela de Medicina UC San Diego, utilizó CRISPR / Cas9 para desactivar un gen maestro de cambio llamado Nrl y un factor de transcripción posterior llamado Nr2e3 .
CRISPR, que significa Repeticiones Palindrómicas Cortas Interespaciadas Regularmente Agrupadas, permite a los investigadores dirigirse a tramos específicos de código genético y editar el ADN en ubicaciones precisas, modificando las funciones de genes seleccionados. Desactivar Nrl o Nr2e3 células de barra reprogramadas para convertirse en células de cono.

"Las células cónicas son menos vulnerables a las mutaciones genéticas que causan RP", dijo Zhang. "Nuestra estrategia fue utilizar la terapia génica para hacer que las mutaciones subyacentes sean irrelevantes, lo que da como resultado la preservación de los tejidos y la visión".

Los científicos probaron su enfoque en dos modelos de ratón diferentes de RP. En ambos casos, encontraron una gran cantidad de células de cono reprogramadas y preservaron la arquitectura celular en las retinas. Las pruebas de electrorretinografía de los receptores conos en ratones vivos muestran una función mejorada.

Zhang dijo que un reciente estudio independiente dirigido por Zhijian Wu, PhD, en el Instituto Nacional del Ojo, parte de los Institutos Nacionales de Salud, también llegó a conclusiones similares.

Los investigadores usaron un virus adenoasociado (AAV) para realizar la terapia génica, y dijeron que esto debería ayudarles a acelerar su trabajo en ensayos clínicos con humanos. "El AAV es un virus del resfriado común y se ha usado en muchos tratamientos exitosos de terapia génica con un perfil de seguridad relativamente bueno", dijo Zhang. "Los ensayos clínicos en humanos podrían planearse pronto después de completar el estudio preclínico. No hay tratamiento para RP así que la necesidad es grande y urgente. Además, nuestro enfoque de reprogramación de células sensibles a la mutación a células resistentes a la mutación puede tener una aplicación más amplia a otras enfermedades humanas, incluido el cáncer ".


Los coautores incluyen: Jie Zhu y Xin Fu, Centro Médico de Mujeres y Niños de Guangzhou; Chang Ming, Duc Ahn Hoang y Wenjun Xiong, City University of Hong Kong; Yaou Duan, Jeffrey Rutgard, Runze Zhang, Wenqui Wang, Daniel Zhang, Edward Zhang y Charlotte Zhang, Shiley Eye Institute, Instituto de Ingeniería en Medicina e Instituto de Medicina Genómica, UC San Diego; Rui Hou, Guangzhou KangRui Biological Pharmaceutical Technology Company; Xiaoke Hao, Cuarta Universidad Médica Militar; y el Eye Gene Therapy Consortium.

La financiación de esta investigación provino, en parte, del Fondo Richard Annesser, el Fondo Dick y Carol Hertzberg, el Programa Nacional de Investigación Básica de China, el Programa de Investigación y Desarrollo de Alta Tecnología de China, el Fondo de Investigación General de Hon Kong y el Plan de Carrera Temprana y Fondo de Ciencia y Tecnología de Shenzhen.

Varias terapias génicas en el horizonte para la retinitis pigmentaria

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Una ola de nuevas terapias génicas se están desarrollando como tratamientos para pacientes con retinitis pigmentosa (RP), tras la aprobación de voretigene neparvovec a finales de 2017. Cada nueva terapia se está desarrollando para una subpoblación específica de pacientes con RP, similar a la selección de aquellos con mutaciones RPE65 para voretigene neparvovec.

Una gran cantidad de estos agentes todavía están en estudios preclínicos; sin embargo, un puñado de terapias génicas se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 1/2, cada uno orientado a una subpoblación altamente selectiva de pacientes. Estos agentes incluyen RST-001, que está orientado a channelrhodopsin, SAR-421869 (también llamado UshStat), dirigido al gen MYO7A , AAV-RPGR, dirigido al RPGRgen, y recientemente HORA-PDE6B para pacientes con RP mutado a PDE6β.

Se presentó una actualización sobre HORA-PDE6B en la reunión anual de 2018 ARVO . La presentación del póster contenía las características de los pacientes para las primeras 3 personas inscritas en el estudio, que espera incluir 12 participantes en total. Las edades de los pacientes variaron de 43 a 54 años y todos tenían distrofia de conos de varilla relacionada con la mutación del gen PDE6β . Dos de los tres pacientes tenían fotofobia y discromatopsia al inicio, y la agudeza visual se limitó al movimiento de la mano para 1 paciente.

"Este ensayo clínico para PDE6βgenes, o en otros ensayos clínicos para la terapia génica para la retinosis pigmentaria, creo que para los pacientes quieren ser estables al principio. Si en los ensayos de terapia genética podemos simplemente retrasar la ceguera o si detenemos la disminución del campo visual, será muy bueno para los pacientes ", investigador principal del ensayo HORA-PDE6B, Guylène Le Meur, MD, Clínica de Oftalmología, Hospital Universitario. de Nantes, Nantes, Francia, dijo a MD Magazine en la conferencia.

Las características de los primeros 3 pacientes inscritos en el ensayo HORA-PDE6B enfatizaron la necesidad de un tratamiento efectivo para RP, que es la principal causa de ceguera en el mundo occidental. De estos pacientes, 2 tenían un campo visual que estaba restringido a una isla central, y 1 tenía algunas islas periféricas.

"El primer paso en esta prueba es garantizar la seguridad, luego, luego veremos los puntos finales secundarios. Para esto, tendremos que examinar los efectos de la inyección retinal del producto", dijo Le Meur. "El último paciente fue inyectado la semana pasada, así que tendremos que esperar".

En los dos estudios que condujeron a la aprobación de la FDA de voretigene neparvovec , que fue la primera terapia génica aprobada para un trastorno hereditario, hubo una mejora significativa en las puntuaciones de prueba de movilidad de multiluminanciación (MLMT) con la terapia génica para pacientes con RPE65 bialélico . distrofia retiniana mutada, que podría incluir amaurosis congénita de RP o Leber (LCA).

En el primer ensayo que exploró voretigene neparvovec hubo un cambio bilateral medio en MLMT desde el valor basal de 2 con voretigene neparvovec en comparación con 0 en el grupo control ( p = 0,001). En el segundo ensayo, varios pacientes tuvieron un cambio de puntaje de MLMT de 2 a 4 (52%) con la terapia génica en comparación con solo 10% con un cambio de 2 en el brazo de control. Los eventos adversos oculares con voretigene neparvovec ocurrieron en el 57% de los ojos inyectados, siendo los más comunes la hiperemia conjuntival (11%), las cataratas (19%) y el aumento de la presión intraocular (10%).

En los estudios que exploraron la inyección subretinal de voretigene neparvovec no hubo respuestas de células T citotóxicas clínicamente significativas a RPE65 o AAV2, que es el vector viral utilizado para administrar la forma no mutada del gen. HORA-PDE6B, junto con otras terapias génicas en exploración, también utilizan el vector AAV2 y la administración subretinal; sin embargo, otros enfoques que no son de AAV2 se encuentran en la etapa preclínica, incluida la edición de genes con CRISPR / Cas9.

En otro póster en la reunión de ARVO, los investigadores de la Universidad del Sur de California presentaron los hallazgos que muestran la entrega efectiva del complejo de ribonucleoproteína CRISPR / Cas9 (RNP) usando una nanopartícula lipídica. En este escenario, los investigadores utilizaron la edición de genes para interrumpir la actividad del gen RHO, que es el principal culpable involucrado en RP autosómica dominante.

Para esta investigación inicial, el complejo CRISPR / Cas9 encapsulado en nanopartículas se inyectó en células HEK293. Utilizando la prueba de reacción en cadena de la polimerasa, los investigadores pudieron confirmar que el gen RHO se había alterado en la región correcta, preparando el escenario para futuras investigaciones.

Estos hallazgos se unen a otros resultados publicados a principios de año que muestran la eficacia del uso de CRISPR / Cas9 para editar una mutación P23H de una sola base para la RP dominante asociada a RHO. Estos hallazgos fueron de estudios con ratones.

Los estudios de ambos CRISPR sirven como una prueba de concepto, pero aún no se han replicado en ensayos clínicos. Los ensayos humanos para terapias basadas en CRISPR aún no han logrado una adopción y aceptación generalizadas con la FDA. La compañía Editas Medicine, que está trabajando para llevar terapias CRISPR al mercado, planea obtener el permiso de la FDA para probar su terapia basada en CRISPR para pacientes con LCA a finales de este año

Post-cirugía: comenzando a ver la luz

La Dra. Audina M. Berracol, cirujana ocular de Creed en el Bascom Palmer Eye Institute en Miami.

Esta es la cuarta de una serie que sigue el progreso de Creed Pettit, un niño de tercer grado de Florida de 9 años, que está en tratamiento con el revolucionario medicamento de terapia génica llamado LUXTURNA ™, aprobado como la primera terapia génica para LCA-RPE65 y como la primera terapia genética en los Estados Unidos para una enfermedad hereditaria.

Un arcoíris dibujado sobre el ojo izquierdo de Creed Pettit el miércoles 28 de marzo marcó el ojo correcto para ser operado, pero aún más, el arco simboliza lo que el niño de tercer grado de Mount Dora, Florida, espera ver después de su recuperación.


El niño de 9 años con LCA-RPE65 se  sometió a su segunda cirugía esa tarde, esta vez en su ojo izquierdo, con el revolucionario medicamento de terapia genética LUXTURNA ™.

La Dra. Audina M. Berracol  del Bascom Palmer Eye Institute de Miami  realizó esta cirugía en el ojo de Creed, como lo hizo hace una semana en su ojo derecho.


La mamá de Creed, Sarah St. Pierre Pettit, dijo en un correo electrónico el martes que el ojo derecho de su hijo muestra una mejora notable desde la cirugía el pasado miércoles 21 de marzo.

"El médico ya vio un nuevo crecimiento en el fotorreceptor ayer (lunes 26 de marzo)", dijo Sarah acerca de las mejoras que ya se ven en el ojo derecho. "Estaba tan emocionada".

Seis días después de la primera cirugía, la madre del niño escribió: "Los ánimos de Creed son tan altos".


"Sigue diciendo 'Lo hice sin luz' cuando lee, come o dibuja. Es genial ", dijo Sarah. "Estoy amando cada momento, pero debo admitir que estoy completamente agotado".

Ella dijo que estaba haciendo tantas preguntas sobre qué son las cosas. "Es salvaje".

 

Creed 4 días después de su primera cirugía para reducir la pérdida de visión causada por LCA-RPE65.  Está sonriendo a la cámara, porque puede ver la cámara.
En 2011, los médicos diagnosticaron Creed a casi 3 años de edad con LCA. Más tarde recibió el diagnóstico con una genética confirmada de LCA-RPE65. Sarah intentó llevarlo a ensayos clínicos para LUXTURNA ™ cuando tenía 3 y 4 años, pero su hijito no pudo realizar las tareas requeridas por el estudio, como tratar de navegar en un laberinto.

La preparación para el tratamiento de Creed se produjo poco después de que LUXTURNA ™, desarrollado por Spark Therapeutics , recibiera la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos  en diciembre y alrededor del 9 ° cumpleaños de Creed en enero.

Le había dicho a su madre que después de la cirugía, no podía esperar para ver un verdadero arcoiris y que no podía esperar para tirar sus bastones en el lago.

Desde la primera cirugía de Creed, Sarah ha tomado fotografías de él sin luces encendidas y sonriendo a la cámara después de poder verla.

Antes de la primera cirugía hubo algunas demoras, así que para ayudar a pasar el tiempo, Creed y su madre cantaron "Estaré allí para ti", la canción del programa de televisión "Friends".

Sarah dijo que lloró mucho.

Antes de la cirugía de hoy, Sarah escribió: "La experiencia fue alucinante. Nuestro LUXTURNA ™ llegó y esperamos que se mezcle. Se sentía como esperando una eternidad .

"El equipo fue increíble. Eran tan buenos con Creed y conmigo, explicando todo y permitiéndome abrazarlo mientras volvíamos y (permitiéndonos) pararnos a su lado mientras él se iba a dormir. Fue tan difícil irse. Sin embargo, sentí esta sensación de consuelo sabiendo que realmente amaban a Creed ".