RETIMUR - Asociación Afectados de Retina de la Región de Murcia

La terapia génica podría restaurar fotorreceptores dañados por retinosis pigmentaria en un futuro.

Una investigación centrada en el tratamiento de una forma común de retinitis pigmentosa (RP), retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X (XLRP), ha demostrado la eficacia de aumento del gene para prevenir el desarrollo de la enfermedad y restaurar la morfología... del fotorreceptor. La investigación, conducida por un grupo de investigación financiado por NEI (National Eye Institute), extiende la aplicación potencial de las tecnologías de terapia génica más allá de los estudios iniciales sobre los trastornos recesivos. Los emocionantes resultados sugieren que algunas de las formas más comunes de RP pueden beneficiarse de estrategias encaminadas a tratar de raíz las causas de muchas patologías degenerativas retinianas.

XLRP es una de las formas más comunes de la retinitis pigmentosa y sus mutaciones en un gen, el gen regulador de GTPase de RP (gen RPGR), se cree que representan aproximadamente el 75% de casos registrado en XLRP. Los varones son obviamente más gravemente afectados por la patología XLRP con ceguera nocturna, que ocurre generalmente dentro de la primera década de vida, seguida por la restricción del campo visual y pérdida de la agudeza visual que conduce a la ceguera legal en la mayoría de los pacientes por la cuarta a quinta década de vida.

Los investigadores, con sede en la Universidad de Pennsylvania, y dirigido por los Profs. William A. Beltrán y Gustavo D. Aguirre, realizaron sus estudios de investigación sobre dos modelos caninos representativos de XLRP humano. Los modelos surgen de dos micro-eliminaciones que ocurren naturalmente en la lectura abierta del sector 15 (ORF15, open Reading frame 15) del gen RPGR resultando en dos diferentes fenotipos de degeneración retiniana: uno (XLPRA1) es una enfermedad juvenil que progresa durante varios años mientras que la otra, (XLPRA2) es una enfermedad de aparición temprana que progresa rápidamente. Ambos modelos se utilizaron para probar la eficacia de la estrategia de aumento de gene.

En modelos XLPRA1, fueron entregados los adeno-virus asociado (AAV) que contiene copias de larga duración del cDNA humano RPGR ORF15 vía sub-retinal en la semana 28, mientras que en los modelos XLPRA2, el tratamiento fue iniciado en la semana 5. El vector AAV (AAV2/5) fue elegido debido a su capacidad para transfectar tanto a conos como bastones y debido al hecho de que el vector viral se ha convertido casi en el vehículo más apropiado en la elección para la entrega de la carga terapéutica a la retina. El gen entregado a los fotorreceptores fue el cDNA de RPGRORF15 humano integral impulsado por el ser humano para que sea promotor de retinol rodeando la proteína (IRBP), o por la G-proteína humana unida a la quinasa del receptor 1 (hGRK1) promotor. El promotor de hGRK1 fue utilizado para controlar principalmente la expresión de los bastones en la retina del perro mientras que la expresión en ambos conos y bastones fue reglamentada por 235 pares de bases del promotor IRBP humano.

Después del tratamiento, ambos modelos mostraron una capa nuclear externa (ONL) más gruesa y mejor preservación de fotorreceptores en las áreas tratadas vía sub-retinal. Además, los investigadores encontraron evidencia para la revocación de los bastones y localización de opsina en conos, una característica de la enfermedad en ratones, perros y seres humanos. En el modelo XLPRA1, el tratamiento previno el desarrollo de la enfermedad y en el tema de XLPRA2, se detuvo el avance de la enfermedad y la morfología de los fotorreceptores restantes fue restaurado a la normalidad. Finalmente, el tratamiento parecía ser más eficaz cuando el promotor de hIRBP fue utilizado para regular el gen terapéutico, más que el promotor de hGRK1, sin embargo más pruebas serán necesarias para validar la significación estadística de la observación.

Mientras que los resultados iniciales son alentadores la precaución de los autores de la investigación sobre la diversidad fenotípica de XL-RP en pacientes y en particular la presencia de genes modificadores que influyen en la selección de los pacientes en ensayos clínicos humanos propuestos. Sin embargo, los estudios futuros para caracterizar más el emocionante potencial del tratamiento de una forma tan común de RP continuarán con el objetivo de traducir las tecnologías para el tratamiento humano una vez que los parámetros de seguridad y eficacia hayan sido demostrados de manera rotunda.

Comentando los resultados, el autor principal del estudio publicado en los Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1118847109), Prof. William Beltrán, D.V.M., pH.d., ha declarado: "éstos son muy prometedores resultados que demuestran por primera vez en un modelo animal grande de retinitis pigmentosa que la terapia génica correctiva pueden ser utilizados tanto para prevenir la degeneración retiniana y en células fotorreceptoras de rescate si el tratamiento se administra después de la aparición de la enfermedad." Los investigadores del NEI previamente habían llevado a cabo estrategias de aumento de gene similares para tratar amaurosis congénita de Leber (LCA) y acromatopsia donde ellos estaban dirigidos a un tipo de célula. Sin embargo, como comentó el Prof. Beltrán, en el caso de XLRP, "estamos interviniendo para tratar ambos tipos de células fotorreceptoras, bastones y conos, y que no se ha hecho nunca antes en un modelo animal grande; No sólo podemos prevenir la aparición de la enfermedad sino que también podemos restaurar las células fotorreceptores restantes y devolverlas a la normalidad una vez que la enfermedad está en curso."

El colaborador y autor principal en el papel de la investigación, Prof. Gustavo Aguirre de la Universidad de Pennsylvania en la Facultad de medicina veterinaria, señaló que los alentadores resultados representaban un logro significativo. El Prof. Aguirre afirmó que la investigación, "no solo ofrece esperanza para revertir XLRP sino que potencialmente para cualquier forma de degeneración del fotorreceptor. El cableado retiniano interno alterado es una característica común de estas enfermedades que ha sido considerada irreversible. El estudio requiere una combinación de herramientas genéticas y la técnica quirúrgica para asegurarse de que la terapia es dirigida sólo a las células enfermas. El vector viral tuvo que ser inyectado en espacios subretinianos para estar cerca de los fotorreceptores. Asimismo, deben entregar en última instancia, la terapia a la ubicación correcta de la retina".

Como la XLRP es la forma más común de la distrofia y lesión del fotorreceptor en el gen RPGR para más del 75% de la patología subyacente, ahora hay una clara oportunidad para desarrollar un producto terapéutico hacia un mercado significativamente insatisfecho. Teniendo en cuenta los recientes éxitos en la aprobación del producto de la terapia del primer gen de Europa (Glybera para el tratamiento de deficiencia de lipoproteinlipasa [LPLD]), es la ocasión perfecta para redoblar esfuerzos en el desarrollo de tratamientos basados en la principal causa genética de ciertos trastornos oftálmicos de raíz.

Fuente: Euretina.org

 

El 'Gran salto' como cura de la ceguera en un estudio de células madres.

Eye

La posibilidad de revertir la ceguera ha dado un salto significativo, según los científicos en el Reino Unido.

 

Un estudio publicado el 21 de Julio de 2013, en la revista Nature Biotechnology, demuestra que la parte del ojo que realmente detecta la luz puede ser reparada en animales utilizando células madre.

El equipo de Moorfields Eye Hospital y University College London aseguran que ensayos en humanos son ahora, por primera vez, una perspectiva realista.

Expertos lo describien como un "importante avance" y el "gran salto" hacia adelante.

Los fotorreceptores son las células de la retina que reaccionan a la luz y la convierten en una señal eléctrica que puede ser enviada al cerebro.

Sin embargo, estas células pueden extinguirse en algunas causas de ceguera como la enfermedad de Stargardt y degeneración macular relacionada con la edad.

Ya hay ensayos en las personas para utilizar células madre para reemplazar las células "apoyo" en el ojo, que mantienen vivos los fotorreceptores.

Ratones ciegos

Ahora el equipo londinense ha demostrado que es posible reemplazar las células que funcionan como sensores de luz, por ellos mismos, elevando la posibilidad de revertir la ceguera.

Se ha utilizado una nueva técnica para la construcción de las retinas en el laboratorio. Fue utilizado para recoger miles de células madre, que estaban preparadas para transformarse en fotorreceptores y se inyectó en los ojos de ratones ciegos.

El estudio mostró que estas células podrían enganchar con la arquitectura existente del ojo y empezar a funcionar.

Sin embargo, la eficacia es todavía baja. En realidad sólo unos 1.000 células de un trasplante de 200.000 conectada con el resto del ojo.

El Responsable, Prof Robin Ali dijo al sitio web de noticias de BBC: "esto es una verdadera prueba de concepto que fotorreceptores pueden ser transplantados desde una fuente de células madre embrionarias y eso nos da un mapa de ruta para hacerlo ahora en seres humanos.”

Agregó "Es por ello por lo que estamos tan emocionados, cinco años es ahora un objetivo realista para iniciar un ensayo clínico."

Rods and cones

Bastones de color azul y conos, de colores azul-verde, detectan la luz y crean señales eléctricas que se envían al cerebro.

El ojo es uno de los campos más avanzados para la investigación de células madre.

Es relativamente simple, como las células de detección ligeras sólo tienen que pasar su mensaje eléctrico a una célula más para llevar sus mensajes al cerebro, a diferencia de un intento de revertir la demencia que requeriría células a enganchar con células mucho más complejas a través de todo el cerebro.

El sistema inmune también es muy débil en el ojo así que hay una oportunidad baja de rechazo del trasplante. Algunas células también pueden hacer una gran diferencia en el ojo. Decenas de miles de células madre en el ojo podrían mejorar la visión, pero ese número de células madre no podría regenerar un órgano mucho más grande como una insuficiencia hepática.

El Prof Chris Mason, del University College de Londres, dijo a la BBC: "Creo que aquí han hecho un gran avance, pero la eficacia es aún demasiado baja para usos clínicos. En este momento el número es minúsculo y llevará un poco de trabajo para obtener números mayores y luego la siguiente pregunta es 'Puede usted hacerlo en el hombre?”

"Pero creo que es un avance significativo que puede conducir a terapias con células madre y le dará un conocimiento mucho más amplio sobre cómo curar la ceguera".

Dr. Marcelo Rivolta, de la Universidad de Sheffield, dijo que el estudio era un "gran salto" hacia adelante para tratar la ceguera y podría tener implicaciones a través de la investigación con células madre.

Fuente original en inglés: http://www.bbc.co.uk/news/health-23374623

Datos del estudio en inglés: http://www.nature.com/nbt/journal/vaop/ncurrent/full/nbt.2643.html

Traducción: Rodrigo Lanzón.

 

STEMCELLS, Inc. anuncia el primer paciente con trasplante de dosis alta en ensayo clínico de fase I / II para DMAE seca.

La FDA autoriza la expansión a cinco sitios de prueba en los Estados Unidos.

NEWARK, California, 12 de septiembre, 2013 (GLOBE NEWSWIRE)

StemCells, Inc. ( STEM ) ha anunciado hoy la dosificación del primer paciente en dosis alta en la fase  I / II en degeneración macular seca asociada a la edad ( AMD). El paciente, el quinto en el ensayo de 16 pacientes, se trasplantó ayer con un millón de células HuCNS-SC (células madre neurales humanas purificadas).

Los primeros cuatro pacientes recibieron cada uno una dosis de 200.000 células. Un comité de seguimiento de datos de seguridad independiente realizó una revisión de los datos de los ensayos hasta la fecha, y no encontró problemas de seguridad para evitar proceder a la dosis alta.

"Avanzar hasta la dosis alta, que es un aumento de cinco veces en la dosis inicial, es un hito importante en este proceso", dijo Stephen Huhn, MD, FACS, FAAP, vicepresidente de CNS Investigación Clínica en StemCells. "La prueba de una dosis de células de esta magnitud en todos los pacientes restantes previstos para el ensayo mejorará nuestra capacidad para evaluar el efecto de las células en la agudeza visual.”

"Además, tenemos el placer de anunciar que hemos recibido el permiso de la FDA para abrir otros tres sitios de ensayo de Estados Unidos, además de la Fundación Retina del Suroeste y la Byers Eye Institute de Stanford, los dos centros activos.

Ampliar el número de sitios proporcionará un acceso más fácil a la prueba para los pacientes y ayudará a alcanzar nuestra meta de completar la inscripción dentro de los próximos nueve meses. "

La degeneración macular seca asociada a la edad, afecta a aproximadamente 30 millones de personas en todo el mundo y es la principal causa de pérdida de visión en personas mayores de 55 años de edad. Aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes con AMD tiene la forma seca de la enfermedad, para la que no existen tratamientos aprobados.

Fuente original:

http://finance.yahoo.com/news/stemcells-inc-announces-first-high-130000475.html

Traducción: Rodrigo Lanzón.

 

Una investigación revela un descubrimiento muy importante contra la retinosis pigmentaria.

Hacia una terapia genética para la atrofia retinal

Investigadores de la Universidad Estatal de Michigan (MSU) proporcionan la primera evidencia fenotípica de un gen mutado que provoca una forma de atrofia progresiva de la retina en perros papillon. La Atrofia progresiva de retina es análoga a una de las principales causas de ceguera hereditaria en los seres humanos y los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la ceguera en los seres humanos.

El Profesor Simon Petersen-Jones, Myers-Dunlap Cátedra de Salud Canina y Doctorado Paige Winkler en MSU Colegio de Medicina Veterinaria, en colaboración con el Dr. Kari Ekenstedt, Profesor Asistente de Animales Genética de la Universidad de Wisconsin-River Falls, han identificado el gen mutado en perros papillon en junio de 2011. Posteriormente, el equipo desarrolló y con licencia para OPTIGEN una primera prueba de selección para el gen.

La Atrofia progresiva de retina (PRA) es el equivalente canino de la retinitis pigmentosa (RP) en los seres humanos. PRA y RP se caracterizan por la pérdida temprana de los fotorreceptores, los bastones , que son responsables de la visión nocturna . La pérdida de la visión por lo general se produce días después de la enfermedad. El equipo centró su investigación sobre ARP en perros papillon y encontró que la CNGB1 tenía una mutación en los perros afectados por ARP que provoca una pérdida en la aparición temprana de la función de los bastones. La mutación del gen CNGB1 identificado por los investigadores se considera que es responsable de aproximadamente el 70 por ciento de ARP Papillon.

Los hallazgos del equipo de investigación se publicaron el 19 de agosto de 2013, tras dos años de investigación y verificación.
"Cada vez que ves un cambio genético , tienes que estar seguro de que está causando la enfermedad ", dice Petersen-Jones. "A pesar de que este cambio parecía convincente de ser causante de la enfermedad, hemos querido confirmar que la mutación sin duda provocó la enfermedad."

La mutación causa una falta de proteínas CNGB1 normal que es necesario para el funcionamiento saludable de los bastones. Los investigadores comprobaron que la proteína normal no se producía en las retinas de los perros afectados.

Con el uso de electrorretinografía, el equipo midió las respuestas eléctricas de los fotorreceptores a la luz de estímulo para evaluar la función de la retina en los perros afectados. Los perros pierden la función como se esperaba a partir de la falta de la proteína, y habían reducido notablemente las respuestas mediadas por bastones ausentes desde una edad temprana.

"Ahora tenemos la evidencia en animales que esta mutación del gen es causante de la enfermedad ", dice Petersen-Jones. "Podemos demostrar que en los que no hay respuesta de los bastones a una muy temprana edad, es lo que nos anticipa a la falta de la proteína normal."

Los descubrimientos del equipo están a la vanguardia y la apertura de las puertas a la investigación en todo el mundo. La mutación genética identificada por el equipo de Petersen-Jones fue posteriormente identificado de forma independiente por un equipo en Finlandia.

"El siguiente paso es iniciar los ensayos de terapia génica", dice Winkler."Esperamos comenzar estos en el próximo año. También vamos a seguir al detalle la progresión de la enfermedad."

Debido a las similitudes de esta distrofia de la retina en los seres humanos y los perros, la evolución de las terapias para los perros pueden proporcionar una base importante para la evaluación preclínica de terapias para los pacientes humanos. Los perros con distrofias retinianas son valiosos modelos de enfermedad de la retina humana, y en numerosos casos han sido de gran ayuda para el desarrollo de tratamientos contra la ceguera y para el avance de las investigaciones en pacientes humanos.

Explorar más: gen New PRA identificado en Phalenes y Papillons

Más información: Winkler PA, Ekenstedt KJ, Occelli LM, Frattaroli AV, Bartoe JT, et al. PLoS ONE , 19 de agosto de 2013.

Diario Referencia: PLoS ONE

Ofrecido por la Universidad Estatal de Michigan