RETIMUR - Asociación Afectados de Retina de la Región de Murcia

Los genes y las mutaciones causantes de la retinosis pigmentaria.

Los genes y las mutaciones causantes de retinosis pigmentaria.

La retinosis pigmentaria (RP) es un conjunto heterogéneo de retinopatías hereditarias con muchos genes que causan enfermedades, muchas mutaciones son conocidas y de gran variedad de consecuencias clínicas. El progreso en la búsqueda de tratamientos depende en la determinación de los genes y las mutaciones que causan estas enfermedades, que se incluye tanto el descubrimiento de genes y la detección de mutaciones en los países más afectados, en los individuos y en las familias.

A pesar de la complejidad, el progreso sustancial reside en la búsqueda de genes RP y mutaciones. Dependiendo del tipo de RP, y la tecnología utilizada, es posible detectar mutaciones en el 30-80% de los casos.

Uno de los métodos más poderosos para las pruebas genéticas es la “secuenciación profunda "de alto rendimiento, es decir, la secuenciación de próxima generación (NGS). La NGS no sólo ha identificado varios nuevos genes RP también una fracción sustancial de los casos previamente no resueltos que tienen mutaciones en los genes que causan enfermedades conocidas de la retina, pero no necesariamente RP. Aparentemente existe discrepancia entre el defecto molecular y los hallazgos clínicos y pueden propiciar una reevaluación de los pacientes y las familias.

En esta revisión, se resumirá los enfoques actuales para el descubrimiento de genes y mutaciones, se indicará las dificultades y problemas no resueltos. Similares consideraciones se aplicarán a otras formas de las enfermedades hereditarias de la retina.

Enfermedades retinianas hereditarias afectan a más de 200.000 norteamericanos y a millones de personas en todo el mundo (1,3). Docenas de diferentes tipos de enfermedades se incluyen en este conjunto de enfermedades, y más de 190 genes han sido identificados como la causa de una u otra forma de la enfermedad hereditaria de la retina (4, 5).

La retinitis pigmentosa (RP) representa aproximadamente la mitad de los casos. RP en sí es muy heterogéneo: las mutaciones en más de 50 genes que se sabe que causan RP no sindrómica y casi 3.100 mutaciones han sido reportados en estos genes (5, 6).

Formas sindrómicas de RP son igualmente heterogéneos: mutaciones en 12 genes causan síndrome de Usher y 17 genes están asociados con Bardet-Biedl, que en conjunto estas dos enfermedades representan otras 1.200 mutaciones patógenas.

Además de heterogeneidad genética y mutacional, diferentes enfermedades pueden ser causadas por mutaciones en el mismo gen, síntomas de diferentes enfermedades pueden superponerse, y hay poca variación en la expresión clínica, incluso entre individuos que comparten la misma mutación en el mismo gen.

A pesar de la complejidad, ha habido un progreso significativo realizado en los últimos años en la identificación de nuevos genes RP y en el cribado de pacientes para las mutaciones patógenas. Este es en parte el resultado del desarrollo de técnicas de alto rendimiento en mapeado y secuenciación, pero es también el testimonio de un gran número de investigadores y de grupos de trabajo de investigación en esta área.

En las últimas dos décadas, el número de grupos de investigación en el mundo que se centró en la RP genética ya es un puñado de decenas. El potencial de las opciones para los tratamientos también se ha incrementado notablemente.

El propósito de esta revisión es proporcionar una visión general del estado actual de los genes en la RP. Las retinopatías hereditarias son una amplia clase de enfermedades revisadas ​​en otras publicaciones (4, 7). Este es un ámbito en rápida evolución y es alentador notar que cualquier revisión quedará anticuada más temprano que tarde.

 

Heterogeneidad

La retinitis pigmentosa es una enfermedad progresiva , degenerativa de la retina que conduce a la profunda pérdida de la visión o ceguera ( 3 ) . Las características clínicas de la RP son ceguera nocturna, comenzando a menudo en la adolescencia, seguido de pérdida progresiva de la visión periférica y la subsiguiente pérdida de la visión central. En la mediana edad, pacientes con RP pueden retener unos pocos grados de la visión central, pero en muchos casos la enfermedad culmina en ceguera total.

Resultados en el examen de la retina incluyen 'espículas óseas', depósitos de pigmento, atenuación de los vasos retinianos, y característicos cambios en los patrones del electrorretinograma ( ERG ). En un nivel celular, una vista simplificada de la RP es progresiva la disfunción y la pérdida de fotorreceptores, que afecta primero la visión nocturna en la retina periférica media sobre los bastones,  entonces va progresando hacia la parte central de la retina provocando la eventual pérdida de conos ya sea como un resultado directo del proceso de la enfermedad o secundaria a la muerte de los bastones.

Dentro de este panorama general, sin embargo, existe una considerable variación en la edad de inicio, tasa de progresión,  afectación bastones vs conos, la implicación de otras células de la retina, u otros síntomas de RP, tales como el edema macular quístico , y muchas otras características .

RP que está presente al nacer o poco después se denomina a menudo Amaurosis Congénita de Leber (LCA ). RP puede ocurrir sola, como una RP no sindrómica, sin otros hallazgos clínicos , o como RP sindrómica o sistémica con otros trastornos neurosensoriales , anomalías del desarrollo , o complejos fenotipos clínicos.

El síndrome de Usher es RP con sordera congénita o sordera de aparición temprana .

El síndrome de Bardet - Biedl ( BBS) es RP con enfermedad renal , obesidad, polidactilia y retraso en el desarrollo .

RP también puede ser secundaria a enfermedades sistémicas como las enfermedades mitocondriales o diversas formas de la enfermedad degenerativa cerebelar. 

Para simplificar, esta revisión se limita a RP no sindrómica.

La retinitis pigmentosa es excepcionalmente heterogénea.

Esto incluye:

(I) Heterogeneidad genética - muchos diferentes genes pueden causar el mismo fenotipo de la enfermedad

(II) Heterogeneidad alélica - puede haber muchos fallos diferentes en las mutaciones de cada gen

(III) Heterogeneidad fenotípica - Diferentes mutaciones en el mismo gen pueden causar diferentes enfermedades

(IV) Heterogeneidad clínica - La misma mutación en los diferentes individuos pueden producir diferentes consecuencias clínicas, incluso entre miembros de la misma familia. El grado de heterogeneidad de la RP puede ser confusa para los pacientes y los médicos por igual, y es un factor de confusión en el diagnóstico.

Las más obvias son genéticas y alélicas .

Actualmente, se conocen las mutaciones en:

56 genes que causan RP no sindrómica (Tabla 1).

12 genes para el síndrome de Usher.

17 representan el síndrome BBS. (Cuadros 2 y 3).

Se conocen al menos 100  genes relacionados a la RP, tanto de forma alélica o de

heterogeneidad mutacional es igualmente sorprendente . Se cálcula que todos los genes que causan RP no sindrómica , son cerca de 3.100 mutaciones que causan enfermedades que se presentan en bases de datos de mutación ( Tabla 1 ).

Descontando las superposiciones con RP sindrómica , genes que causan Usher o BBS son al menos otras 1.200 mutaciones (Cuadros 2 y 3 ).

Aunque algunas de las mutaciones públicamente reportadas pueden, más tarde, no llegar a ser patógenas, esto es una subestimación significativa debido a que muchas mutaciones se enumeran en bases de datos privadas y no son sin embargo de dominio público. Entre otras preocupaciones que hay, es la necesidad de compartir información para la recogida más sistemática de la mutación fenotipo - genotipo para las enfermedades hereditaria de la retina.

Abrir bases de datos de Variaciones ( 8 ).

Igualmente es confusa la superposición entre los tipos de la enfermedad, los nombres de las enfermedades, y las consecuencias clínicas. En primer lugar, diferentes mutaciones en el mismo gen pueden causar claramente diferentes condiciones. Por ejemplo, a pesar de que la mayoría de las mutaciones causan RP autosómica dominante y la mayoría de las mutaciones RPE65 causan LCA recesiva, algunas mutaciones pueden ser de acción recesiva en RP y algunas mutaciones en RPE65 pueden ser de acción dominante (9-13).

Mutaciones del síndrome de Usher son recesivas y causan RP con sordera, pero las mutaciones en dos Genes Usher, CLRN1 y USH2A, pueden causar una Rp sin sordera de tipo recesiva (14,15).

Para RP no sindrómica, las mutaciones en 23 genes se sabe que causan RP autosómica dominante.

36 genes causar RP recesivas, y 3 genes causan ligada al cromosoma X (XLRP) (5).

Sin embargo, la Tabla 1 muestra que varias de estas enfermedades pueden superponerse entre sí y las Tablas 1-3 muestran que muchos genes causan enfermedades múltiples. En algunos casos, la enfermedad "secundaria" es poco frecuente (por ejemplo, la rodopsina recesiva o dominante en mutaciones de RPE65), pero en algunos casos es común (por ejemplo RP recesiva y USH2A) .

 

En general, no hay correlación simple entre el gen y la enfermedad.

Por último, incluso mutaciones idénticas dentro del mismo gen puede producir diferentes resultados clínicos.  Variación en la edad de aparición entre individuos  o una tasa de progresión inesperada, pero, por ejemplo, mutaciones en PRPF31 no son penetrantes en algunos miembros de la familia (16,17) y las mutaciones en PRPH2 (RDS) producen una amplia gama de afección macular, o síntomas en la retina periférica (18,19). Una consecuencia es que los miembros de la misma familia, visto por diferentes clínicas, puede tener diagnósticos que son consistentes con los hallazgos en el individuo pero incompatibles con la familia. En general, una considerable superposición entre las enfermedades causadas por los genes de la RP da diferentes nombres a un específico tipo de enfermedad. Esto está bien ilustrado por la superposición en la nomenclatura de la enfermedad propuesto por Berger et al. para enfermedades de la retina hereditarias ( 4 ).

Afortunadamente, las técnicas moleculares permiten la identificación del gen y la mutación o mutaciones subyacentes en muchos casos, la adición de un diagnóstico molecular para el diagnóstico clínico. Sin embargo, en algunos casos esto conduce a contradicciones aparentes que requieren un análisis más detallado de resolver.

 

Enfoques técnicos

Las técnicas estándar para el descubrimiento y detección de genes y mutaciones  - la vinculación de cartografía y secuenciación del ADN- se han utilizado durante muchos años. Sin embargo, el desarrollo de alta densidad y alto rendimiento en las técnicas en los últimos 10 años ha incrementado el poder de estos métodos en gran magnitud.

Para la vinculación de cartografía, SNP de alta densidad ( single nucleotide polimorfismo) matrices , tales como la Affymetrix SNP 6,0 / CNV matriz, ( 20 ) permite la vinculación de prueba contra casi 1 millón de marcadores genéticos. Para los efectos prácticos, éstas se reducen a alrededor de 10.000 marcadores más informativos - , con relaciones conocidas a los marcadores contiguos. Sin embargo, incluso con conjuntos de marcadores más pequeños, hay un grave problema por el gran número de pruebas independientes (comparaciones múltiples )

que conducen a la aparente vinculación ' hits' por casualidad.  Afortunadamente , hay muchos más marcadores genéticos , altamente variables en el genoma humano que pueden ser utilizados para refinar vinculación de la cartografía ( 9 ) .

Varios genes RP han sido primero localizados por la vinculación de cartografía en los últimos años (21-25).

Una consecuencia de la disponibilidad de SNP profunda en conjuntos de marcadores es que es posible identificar regiones en los cromosomas homólogos que son idénticos , es decir, las regiones en un par coincidente de cromosomas que se derivan de un solo cromosoma en un ancestro relativamente reciente . Esto identifica la localización cromosómica de mutaciones recesivas idénticas en las familias con consanguinidad o dentro de la familia de reciente apareamiento. Este enfoque de la cartografía de genes recesivos es llamada mapeo de homocigosis o mapeo autocigosis ( 26 ) . Ha sido muy productiva en la identificación de genes RP en familias endogámicas y poblaciones étnicas en donde la endogamia es común ( 27-31) .

Sorprendentemente, incluso en familias que no tienen pruebas de consanguinidad, mutaciones de RP recesivas son más a menudo idénticos por descendencia, ampliando de esta manera la utilidad de la cartografía homocigosis ( 26 ) .

Los métodos para detectar mutaciones en una secuencia de ADN por secuenciación Sanger incluyen nivel , detección de nivel de secuenciación basada en arreglos de mutaciones (por ejemplo, APEX , la "extensión array -primer ' ( 32-34 ) ) , secuenciación de ultra – alto rendimiento y otros.

De éstos, el gran avance en los últimos años en la búsquedade genes RP es la aplicación de secuenciación de ultra- alto rendimiento, se hace referencia generalmente como secuenciación de próxima generación.

( NGS ) ( 35 ) . Secuenciación de Sanger convencional se suele hacer mediante semiautomático , multilane electroforesis capilar (en sí misma una mejora importante sobre los métodos anteriores ). En contraste, NGS hace millones de secuencias y se ejecuta en paralelo en la perla de tamaño micrométrico o en comparables micro - pozos, tras completar hasta un mil millones de pares de bases que lee por barrido. Es decir, la secuenciación de NGS es 1000 veces más rápido que la secuenciación convencional , y mucho menos costoso por secuencia .

Hay varios métodos de NGS y numerosos aplicaciones distintas ( 36 , 37 ) . Lo que la mayoría de los métodos tienen en común es la secuencia corta de lectura , escopeta :

ADN se fragmenta primero en secuencias cortas , leer estas longitudes están en el rango de 100 a 200 pares de bases , y los métodos computacionales se utilizan para " rearmar " el

Fragmento corto que lee en construcciones más grandes . Esto permite una lectura exacta y extremadamente rápida en la secuenciación de grandes regiones del genoma humano, pero algunas características de ADN humano, tales como deleciones y reordenamientos ,repeticiones expandidas , y haplotipos , no son accesibles a NGS sin pasos adicionales .

También, debido al volumen de los datos producidos por NGS , se necesitan recursos bioinformáticos para aprovechar al máximo los resultados.

A pesar de estas limitaciones , NGS ha sido excepcionalmente productivo en el descubrimiento de genes y la detección de mutaciones de RP. En términos generales, hay tres estrategias de NGS :

NGS en todo el exoma, NGS en todo el genoma y NGS de captura dirigida.

NGS en el exoma entero implica la captura de todas las regiones codificantes de proteínas, es decir, todos los exones, que constituyen alrededor de 1,5 % del genoma humano.

Por definición, esta técnica se limita a la búsqueda de mutaciones en las regiones de codificación solamente, pero no obstante se ha llevado a la identificación de varios genes RP y mutaciones nuevas ( 9 , 38 , 39 ) .

NGS en todo el genoma abarca casi la totalidad del genoma humano (aproximadamente 98 % ) , y evita la introducción de artefactos para la captura por el exón , pero aún no está en uso la rutina para el descubrimiento de genes . Las principales limitaciones son los costos de secuenciación, y la gestión y el análisis de los grandes conjuntos de datos resultantes. Sin embargo , es probable que la secuenciación del genoma completo se convertirá en rutina en un futuro próximo , especialmente con el desarrollo de " tecnologías de tercera generación ' ( 40 ) .

Captura dirigida, la tercera estrategia NGS, alcanza los límites de las pruebas a los exones de conocidos genes causantes de enfermedades (41). La desventaja, por supuesto, es que no hay nuevos genes que puedan ser identificados. Las ventajas son que el "espacio" del análisis es mucho más pequeña, se sabe más, a priori, sobre cada uno de los genes, y los costos son mucho más bajos. Por lo tanto ésta es actualmente un enfoque óptimo para la detección de mutaciones de RP, con muchas aplicaciones (42-47).

Por último, algunas mutaciones no se detectan fácilmente por secuenciación o NGS convencional, particularmente grande deleciones y reordenamientos . Algunas deleciones pueden ser detectadas por SNP arrays , y los Affymetrix 6,0 SNP / CNV arrays incluyen sondas de número de copia (CNV ) para la detección de eliminación ( 20 ) . Basado en métodos de amplificación, como MLPA o qPCR , pueden detectar deleciones pequeñas . Éste es un problema importante ya que casi un 3 % de los casos de RP autosómica dominante son causados por deleciones en PRPF31 no detectables por secuenciación ( 17 , 48 ) . Deleciones y reordenamientos similares son encontrados en ABCA4 , una causa común de RP recesivo, y en RPGR , la causa principal de RP ligada al cromosoma X ( 49 ) . Sin embargo, se detectan fácilmente las supresiones de RP ligada a X en los hombres, y el problema principal en secuenciación RPGR es la naturaleza repetitiva de ORF15 .

El estado actual del descubrimiento de genes y mutaciones, la detección, identificación de nuevos genes que causan enfermedades heredadas de la retina heredados como RP, ha progresado a un ritmo constante , según tasa lineal desde hace casi 20 años ( Fig. 1 ) . Aunque las herramientas para el descubrimiento de genes son mucho más potentes , el ritmo constante en los últimos años sugiere que, en general , cada nuevo gen es más raro que los genes anteriores y por lo tanto más difíciles de detectar . NGS Todo el genoma pueden acelerar el descubrimiento de nuevos genes, pero es posible que en los restantes genes RP desconocidos sea más complicado. Sin embargo , no hay manera significativa para predecir el número restante de genes RP.

Las preguntas significativas en este contexto son:

La primera, ¿En qué fracción de los pacientes RP puede que causen enfermedades las mutaciones que se detectan hoy, y la segunda,  ¿Cuándo será posible encontrar mutaciones en casi todos los pacientes , al menos 95 % ?

La respuesta a la primera pregunta depende de la tecnología utilizada y el tipo de RP. Combinando resultados de la secuenciación de Sanger convencional y ( figura 1) asignando e identifincado los genes de enfermedades retinianas en más de tres décadas de investigación.

NGS objetivo de captura, utilizando estimaciones aproximadas , es posible para detectar la mutación o patogénico subyacente en mutaciones en un 20-30% de los casos autosómicos recesivos RP , 60-70 % de los casos autosómica dominante , el 80-85 % de ligada al cromosoma X , y más del 85 % de Usher y BBS.

Simplex , de los casos de RP aislados son más complicadas.

Tradicionalmente, los casos RP simplex se prevé que sea recesivo, con padres portadores no afectados. Esto es cierto en muchos casos , pero hay excepciones . Al menos el 15 % de varones con RP y con otros miembros de la familia no afectados tienen mutaciones en los genes ligados al cromosoma X RPGR o RP2 ( 51 ) . Mutaciones de nueva autosómica dominante representan al menos el 1-2 % de los casos simplex ( 45 , 52 ).

NGS dirigido identifica mutaciones en 19-36 % de RP simplex, pero confirmar la patogenicidad en estos casos es problemática ( 44-47 ) . Una complicación adicional es que la frecuencia de portabilidad para toda las enfermedades hereditarias de la retina en mutaciones en individuos no afectados podrán superar el 20 % ( 53 ) . Eso es , cada mutación es extremadamente rara , pero hay tantos genes y tantas mutaciones, que se agregan como comunes .

La predicción es arriesgada , pero teniendo en cuenta los rápidos avances en los métodos de secuenciación de ADN , y la continuación de identificación de nuevos genes RP , es razonable esperar que dentro de 5 años será posible detectar el gen y la mutación o mutaciones causante en el 95 % de los pacientes . Esto es suponiendo que la mayoría de los restantes casos son monogénica , es decir, causada por un único gen en cada individuo . Dado que las formas digénicas de RP y formas trialelicas de BBS son ya conocidos, la herencia poligénica en las enfermedades de la retina no se puede descartar ( 54 , 55 ) .

Por último , el diagnóstico genético de RP puede cambiar el diagnóstico familiar o formular preguntas acerca de la relación entre el genotipo y el fenotipo . Por ejemplo , al menos el 8 % de las familias con un diagnóstico provisional de RP autosómica dominante en realidad tienen mutaciones en genes RP ligada al cromosoma X ( 56 ) . Las mutaciones en los genes comúnmente asociada con el síndrome de Usher o BBS pueden provocar RP no sindrómica ( 14 , 15 , 57 ) . otros ejemplos pueden surgir de NGS específica de captura . Esto puede ser confuso para el paciente y requiere una explicación y asesoramiento. En algunos casos , se puede requerir la redefinición de la enfermedad de la familia . Conciliación de la clínica con el fenotipo, los antecedentes familiares y los hallazgos genéticos son nuevo paso crítico en el diagnóstico de las enfermedades hereditarias de la retina.

 

Agradecimientos:

Al Apoyo de becas por la Fundación Lucha contra la Ceguera y a la subvención del NIH (Instituto Nacional de Salud USA) EY007142.

El Dr. Daiger es el director de un Laboratorio certificado para el genotipado de enfermedades hereditarias de la retina ® eyeGENE,  e incluye apoyo financiero para las pruebas  genéticas.

 

Table 1. Genes causing non-syndromic retinitis pigmentosaa
 SymbolLocationProteinType of retinitis pigmentosaOther diseasesMutations
  1. a

    Tables are based on the RetNet database, http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/" shape="rect">http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/, accessed May 2013 [5], and the Human Gene Mutation Database, http://www.hgmd.cf.ac.uk/" shape="rect">http://www.hgmd.cf.ac.uk/, accessed May 2013 [6]. References are in RetNet. Some genes appear in more than one table so the sum total of distinct genes in the tables, 82, is less than the sum of the three tables together.

1 ABCA4 1p22.1 ATP-binding cassette transporter—retinal Autosomal recessive Recessive macular dystrophy; recessive fundus flavimaculatus; recessive cone-rod dystrophy 680
2 BEST1 11q12.3 Bestrophin 1 Autosomal dominant; autosomal recessive Dominant vitreoretinochoroidopathy; recessive bestrophinopathy; dominant Best type macular dystrophy 232
3 C2ORF71 2p23.2 Chromosome 2 open reading frame 71 Autosomal recessive   13
4 C8ORF37 8q22.1 Chromosome 8 open reading frame 37 Autosomal recessive Recessive cone-rod dystrophy 4
5 CA4 17q23.2 Carbonic anhydrase IV Autosomal dominant   6
6 CERKL 2q31.3 Ceramide kinase-like protein Autosomal recessive Recessive cone-rod dystrophy with inner retinopathy 8
7 CLRN1 3q25.1 Clarin-1 Autosomal recessive Recessive Usher syndrome 23
8 CNGA1 4p12 Rod cGMP-gated channel alpha subunit Autosomal recessive   8
9 CNGB1 16q13 Rod cGMP-gated channel beta subunit Autosomal recessive   6
23 CRB1 1q31.3 Crumbs homolog 1 Autosomal recessive Recessive Leber congenital amaurosis; dominant pigmented paravenous chorioretinal atrophy 183
11 CRX 19q13.32 Cone-rod otx-like photoreceptor homeobox transcription factor Autosomal dominant Recessive, dominant and de novo Leber congenital amaurosis; dominant cone-rod dystrophy 51
12 DHDDS 1p36.11 Dehydrodolichyl diphosphate synthetase Autosomal recessive   1
13 EYS 6q12 Eyes shut/spacemaker (Drosophila) homolog Autosomal recessive   118
14 FAM161A 2p15 Family with sequence similarity 161 member A Autosomal recessive   6
15 FSCN2 17q25.3 Retinal fascin homolog 2, actin bundling protein Autosomal dominant Dominant macular dystrophy 1
16 GUCA1B 6p21.1 Guanylate cyclase activating protein 1B Autosomal dominant Dominant macular dystrophy 3
17 IDH3B 20p13 NAD(+)-specific isocitrate dehydrogenase 3 beta Autosomal recessive   2
18 IMPDH1 7q32.1 Inosine monophosphate dehydrogenase 1 Autosomal dominant Dominant Leber congenital amaurosis 14
19 IMPG2 3q12.3 Interphotoreceptor matrix proteoglycan 2 Autosomal recessive   10
20 KLHL7 7p15.3 Kelch-like 7 protein (Drosophila) Autosomal dominant   3
21 LRAT 4q32.1 Lecithin retinol acyltransferase Autosomal recessive Recessive Leber congenital amaurosis 10
22 MAK 6p24.2 Male germ-cell associated kinase Autosomal recessive   9
23 MERTK 2q13 c-mer protooncogene receptor tyrosine kinase Autosomal recessive   27
24 NR2E3 15q23 Nuclear receptor subfamily 2 group E3 Autosomal dominant; autosomal recessive Recessive Stargardt disease; Goldmann-Favre syndrome; recessive enhanced S-cone syndrome 45
25 NRL 14q11.2 Neural retina lucine zipper Autosomal dominant; autosomal recessive Recessive retinitis pigmentosa 14
26 OFD1 Xp22.2 Oral-facial-digital syndrome 1 protein X-linked Orofaciodigital syndrome 1, Simpson-Golabi-Behmel syndrome 2 127
27 PDE6A 5q33.1 cGMP phosphodiesterase alpha subunit Autosomal recessive   16
28 PDE6B 4p16.3 Rod cGMP phosphodiesterase beta subunit Autosomal recessive Dominant congenital stationary night blindness 39
29 PDE6G 17q25.3 Phosphodiesterase 6G cGMP-specific rod gamma Autosomal recessive   1
30 PRCD 17q25.1 Progressive rod-cone degeneration protein Autosomal recessive   2
31 PROM1 4p15.32 Prominin 1 Autosomal recessive Dominant Stargardt-like and bulls eye macular dystrophy; dominant cone-rod dystrophy 9
32 PRPF3 1q21.2 Human homolog of yeast pre-mRNA splicing factor 3 Autosomal dominant   3
33 PRPF6 20q13.33 Human homolog of yeast pre-mRNA splicing factor 6 Autosomal dominant   2
34 PRPF8 17p13.3 Human homolog of yeast pre-mRNA splicing factor C8 Autosomal dominant   21
35 PRPF31 19q13.42 Human homolog of yeast pre-mRNA splicing factor 31 Autosomal dominant   65
36 PRPH2 6p21.1 Peripherin 2 Autosomal dominant; digenic with ROM1 Dominant macular dystrophy; dominant vitelliform MD; dominant cone-rod dystrophy; dominant central areolar choroidal dystrophy 123
37 RBP3 10q11.22 Retinol binding protein 3, interstitial Autosomal recessive   2
38 RDH12 14q24.1 Retinol dehydrogenase 12 Autosomal dominant; autosomal recessive Recessive Leber congenital amaurosis 66
39 RGR 10q23.1 RPE-retinal G protein-coupled receptor Autosomal recessive Dominant choroidal sclerosis 7
40 RHO 3q22.1 Rhodopsin Autosomal dominant; autosomal recessive Dominant congenital stationary night blindness 161
41 RLBP1 15q26.1 Retinaldehyde-binding protein 1 Autosomal recessive Recessive Bothnia dystrophy; recessive retinitis punctata albescens; recessive Newfoundland rod-cone dystrophy 20
42 ROM1 11q12.3 Retinal outer segment membrane protein 1 Autosomal dominant; digenic w/ PRPH2   11
43 RP1 8q12.1 RP1 protein Autosomal dominant; autosomal recessive Autosomal dominant and recessive 67
44 RP2 Xp11.23 Retinitis pigmentosa 2 (X-linked) X-linked   76
45 RP9 7p14.3 RP9 protein or PIM1-kinase associated protein 1 Autosomal dominant   2
46 RPE65 1p31.2 Retinal pigment epithelium-specific 65 kDa protein Autosomal dominant; autosomal recessive Recessive Leber congenital amaurosis 134
47 RPGR Xp11.4 Retinitis pigmentosa GTPase regulator X-linked X-linked cone dystrophy 1; X-linked atrophic macular dystrophy 151
48 SAG 2q37.1 Arrestin (s-antigen) Autosomal recessive Recessive Oguchi disease 11
49 SEMA4A 1q22 Semaphorin 4A Autosomal dominant Dominant cone-rod dystrophy 3
50 SNRNP200 2q11.2 Small nuclear ribonucleoprotein 200 kDa (U5) Autosomal dominant   7
51 SPATA7 14q31.3 Spermatogenesis associated protein 7 Autosomal recessive Recessive Leber congenital amaurosis 15
52 TOPORS 9p21.1 Topoisomerase I binding arginine/serine rich protein Autosomal dominant   8
53 TTC8 14q32.11 Tetratricopeptide repeat domain 8 Autosomal recessive Recessive Bardet-Biedl syndrome 14
54 TULP1 6p21.31 Tubby-like protein 1 Autosomal recessive Recessive Leber congenital amaurosis 31
55 USH2A 1q41 Usherin Autosomal recessive Recessive Usher syndrome 392
56 ZNF513 2p23.3 Zinc finger protein 513 Autosomal recessive   1
          Total 3064
Table 2. Genes causing Usher syndromea
 SymbolLocationProteinType of Usher syndromeOther diseasesMutations
  1. RP, retinitis pigmentosa.

  2. a

    Tables are based on the RetNet database, http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/" shape="rect">http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/, accessed May 2013 [5], and the Human Gene Mutation Database, http://www.hgmd.cf.ac.uk/" shape="rect">http://www.hgmd.cf.ac.uk/, accessed May 2013 [6]. References are in RetNet. Some genes appear in more than one table so the sum total of distinct genes in the tables, 82, is less than the sum of the three tables together.

1 ABHD12 2p11.21 Abhydrolase domain containing protein 12 Autosomal recessive type 3-like Recessive PHARC syndrome type 5
2 CDH23 10q22.1 Cadherin-like gene 23 Autosomal recessive 1d; digenic with PCDH15 Recessive deafness without retinitis pigmentosa 167
3 CIB2 15q25.1 Calcium and integrin binding family member 2 Autosomal recessive type 1J   7
4 CLRN1 3q25.1 Clarin-1 Autosomal recessive type 3 Recessive retinitis pigmentosa see RP
5 DFNB31 9q32 Whirlin Autosomal recessive type 2 Recessive deafness without retinitis pigmentosa 13
6 GPR98 5q14.3 Monogenic audiogenic seizure susceptibility 1 homolog Autosomal recessive type 2 Dominant/recessive febrile convulsions 54
7 HARS 5q31.3 Histidyl-tRNA synthetase Autosomal recessive Recessive HARS syndrome 2
8 MYO7A 11q13.5 myosin VIIA Recessive type 1b; recessive USH3-like Recessive deafness without retinitis pigmentosa 263
9 PCDH15 10q21.1 Protocadherin 15 Autosomal recessive type 1f; digenic with CDH23 Recessive deafness without retinitis pigmentosa 52
10 USH1C 11p15.1 harmonin Autosomal recessive Acadian Recessive deafness without retinitis pigmentosa; recessive RP with late-onset hearing loss 26
11 USH1G 17q25.1 Human homolog of mouse scaffold protein containing ankyrin repeats and SAM domain Autosomal recessive Usher syndrome   11
12 USH2A 1q41 Usherin Autosomal recessive type 2a Recessive retinitis pigmentosa see RP
          Total 600
Table 3. Genes causing Bardet-Biedl syndrome (BBS)a
 SymbolLocationProteinType of BBSOther diseasesMutations
  1. RP, retinitis pigmentosa.

  2. a

    Tables are based on the RetNet database, http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/" shape="rect">http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/, accessed May 2013 [5], and the Human Gene Mutation Database, http://www.hgmd.cf.ac.uk/" shape="rect">http://www.hgmd.cf.ac.uk/, accessed May 2013 [6]. References are in RetNet. Some genes appear in more than one table so the sum total of distinct genes in the tables, 82, is less than the sum of the three tables together.

1 ARL6 3q11.2 ADP-ribosylation factor-like 6 Autosomal recessive   14
2 BBS1 11q13 BBS1 protein Autosomal recessive   65
3 BBS2 16q12.2 BBS2 protein Autosomal recessive   61
4 BBS4 15q24.1 BBS4 protein Autosomal recessive   29
5 BBS5 2q31.1 Flagellar apparatus-basal body protein DKFZp7621194 Autosomal recessive   18
6 BBS7 4q27 BBS7 protein Autosomal recessive   26
7 BBS9 7p14.3 Parathyroid hormone-responsive B1 protein Autosomal recessive   27
8 BBS10 12q21.2 BBS10 (C12orf58) chaperonin Autosomal recessive   76
9 BBS12 4q27 BBS12 protein Autosomal recessive   45
10 CEP290 12q21.32 Centrosomal protein 290 kDa Autosomal recessive Recessive Joubert syndrome; recessive Leber congenital amaurosis; recessive Meckel syndrome; recessive Senior-Loken syndrome 157
11 INPP5E 9q34.3 Inositol polyphosphate-5-phosphatase E Autosomal recessive Recessive MORM syndrome; recessive Joubert syndrome 7
12 LZTFL1 3p21.31 Leucine zipper transcription factor-like 1 Autosomal recessive   1
13 MKKS 20p12.2 McKusick-Kaufman syndrome protein Autosomal recessive   44
14 MKS1 17q22 Meckel syndrome type 1 protein Autosomal recessive Recessive Meckel syndrome 26
15 SDCCAG8 1q43 Serologically defined colon cancer antigen 8 Autosomal recessive Recessive ciliopathy-related nephronophthisis, 13
16 TRIM32 9q33.1 Tripartite motif-containing protein 32 Autosomal recessive Recessive limb-girdle muscular dystrophy 8
17 TTC8 14q32.11 Tetratricopeptide repeat domain 8 Autosomal recessive Recessive retinitis pigmentosa see RP
          Total 617

 

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Revisión

Los genes y las mutaciones causantes de la retinosis pigmentaria.

Recibido el 23 de abril de 2013.

Revisado y aceptado para su publicación el 20 de mayo 2013.

Publicación online autorizada el 19 de Junio de 2013.

Hallada el 19 de Septiembre de 2013.

Traducido el 23 de Septiembre de 2013 por Rodrigo Lanzón.

Enlace donde se puede descargar el PDF original en inglés.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cge.12203/full

StemCells, Inc. anunció ayer nuevos datos preclínicos que demuestran que las células HuCNS-SC (R) preservan la función visual, manteniendo fotorreceptores normales y saludables.

A continuación os reproducimos un artículo publicado en el día de ayer en EE.UU. y traducido ayer mismo por nuestro socio Rodrigo Lanzón. Además RETIMUR ha podido saber de manos del propio investigador español Nicolás Cuenca la veracidad de la noticia que significa un paso más en la lucha contra la Retinosis Pigmentaria. Además nos congratula y enorgullece que un investigador español. muy comprometido con la Retinosis Pigmentaria y con FARPE y FUNDALUCE sea quien ha llevado a cabo dicha investigación, de la cual se beneficia una empresa americana dado el escaso apoyo que los investigadores reciben en nuestro país.

NEWARK, California, 18 de septiembre, 2013 (GLOBE NEWSWIRE)


 StemCells, Inc. ha anunciado hoy la publicación de los datos preclínicos que confirman que las células patentadas HuCNS-SC de la Sociedad (las células madre neurales humanas purificadas) preservan los fotorreceptores y la función visual en un modelo ampliamente utilizado de degeneración de la retina. Los datos muestran no sólo que las células HuCNS-SC preservan el número de fotorreceptores que de otro modo se perderían, sino también que los fotorreceptores supervivientes parecen sanos y normales, y mantienen su conexión sináptica a otras células importantes necesarias para la función visual.

El estudio fue publicado en Investigative Ophthalmology and Visual Science (IVOS), la revista de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología, y está disponible en (http://www.iovs.org/content/early/recent).

Estos resultados son muy importantes para los trastornos de pérdida de la visión, el más notable de los cuales es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), que afecta a aproximadamente 30 millones de personas en todo el mundo.

"Este estudio demuestra que, a nivel celular y subcelular, los fotorreceptores sobrevivientes tiene todos los elementos que caracterizan a un fotorreceptor sano y normal, y tienen las conexiones sinápticas correctas ", dijo Nicolás Cuenca, PhD, profesor del Departamento de Fisiología, Genética y Microbiología de la Universidad de Alicante, España, y autor principal del estudio. "La preservación anatómica sólida de los fotorreceptores y sus conexiones sinápticas es más que probable llevan a la preservación de la función visual.

 "Además, este estudio confirma nuestra hipótesis preliminar que las células fagocitan segmentos externos de los fotorreceptores HuCNS-SC. La actividad fagocítica de las células HuCNS-SC restaura una función que normalmente es realizada por las células epiteliales pigmentadas de la retina (EPR). "

La compañía está llevando a cabo un ensayo clínico de fase I / II en la forma seca de AMD, la forma más común de la enfermedad. Los datos preclínicos que se basa este ensayo clínico de fase I / II se publicó anteriormente en el European Journal of Neuroscience (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1460-9568.2011.07970.x/abstract).

Esos datos demostraron que las células HuCNS-SC protegen los fotorreceptores de acogida (ambos, conos y bastones) y preservan la visión en el Colegio Real de Cirujanos (RCS), un modelo animal bien establecido de la enfermedad de la retina que se ha utilizado ampliamente para evaluar las terapias celulares potenciales.

Un ensayo clínico de fase I / II de la Compañía en la DMAE seca está actualmente reclutando a pacientes en el Byers Eye Institute de Stanford en Palo Alto, California, y en la Fundación Retina del Suroeste en Dallas, Texas. La empresa dosificó recientemente la primera dosis alta en un paciente del ensayo. Hasta la fecha, un total de cinco pacientes han sido dosificados en el ensayo de 16 pacientes.

Los pacientes interesados en participar en el ensayo clínico deben comunicarse con la Byers Eye Institute de Stanford, al (650) 498-4486 o la Fundación Retina del sudoeste al (214) 363-3911.

La FDA autorizó a la compañía abrir 3 sitios adicionales en los Estados Unidos.
Fuente original: https://www.univercellmarket.com/@offers/news/view/4326/

RETIMUR

Retina Artificial retro-alimentada podría devolver Agudeza Visual normal y restaurar la visión del color.

17 de septiembre de 2013)

La Oficina de Patentes de EE.UU. ha otorgado la patente no. 8.433.417 a NewCyte Inc. para un implante de retina artificial de nanoestructura de carbono. NewCyte fue comprado en 2009 por Natcore Technology Inc.

 http://www.natcoresolar.com/core/wp-content/uploads/2013/07/natcore-solar-technology-green-energy-logo.png

"Hay varias patentes de retinas artificiales", dice el Dr. Dennis Flood, director de tecnología de Natcore y el inventor del dispositivo. "Pero todos ellos tienen limitaciones. Algunos requieren que el paciente tenga vista. Algunos restauraran una agudeza limitada, o la capacidad de detectar el movimiento es pobre o solo se distingue entre luz y oscuridad. Algunos son voluminosos y / o requieren prótesis.

El nuestro es un implante con alimentación propia que no requiere de una cámara, un transmisor, o cualquier otro dispositivo externo. Sería ejecutable mientras los nervios de los pacientes están vivos y sólo los bastones y los conos estén afectados.

Y tiene el potencial de ser la longitud de onda selectiva, de modo que la visión del color puede ser presentada de nuevo a las personas cuya única posibilidad ahora es un sol negro y blanco ".

La necesidad de esta retina artificial es sustancial. Según la Sociedad Americana de Especialistas en Retina (ASRS), se estima que 15 millones de estadounidenses padecen degeneración macular relacionada con la edad (AMD). ASRS también dice que la retinitis pigmentosa, una enfermedad genética que afecta a uno de cada 4.000 estadounidenses.

Natcore cree que ambos de estos trastornos pueden ser corregidos con su retina artificial.

La retina Natcore comprende una matriz de nanotubos de carbono, crecida verticalmente sobre un sustrato. Los nanotubos están recubiertos con un material semiconductor, y una célula solar alrededor de ellos, con la punta de los nanotubos expuestos y dispuestos para extenderse hacia los nervios ganglionares. Cuando la luz entra en el ojo y es enfocada por la lente sobre la retina artificial, una acumulación de tensión hace que los nervios reaccionen, actuando como una sinapsis y envía una señal al cerebro. Los nanotubos de carbono recubiertos actúan como varillas o conos, fotorreceptores de los ojos que convierten la luz en señales que pueden estimular los procesos biológicos.

El dispositivo Natcore se implanta quirúrgicamente. Sería un disco plano y redondo con un diámetro de aproximadamente 4 mm, más o menos el tamaño del borrador de un lápiz.

El Dr. Flood tiene 33 años de experiencia en el desarrollo de células solares y tecnología de matriz tanto para aplicaciones espaciales y terrestres en el Centro de Investigación Glenn de la NASA en Cleveland. Fue trasladado a inventar la retina artificial cuando su esposa perdió la mácula del ojo izquierdo a una edad relativamente temprana debido a una forma de degeneración macular húmeda. Su invento utilizaba en parte, la misma tecnología de nanotubos de carbono que ya posee Natcore.

"Teniendo en cuenta nuestros avances recientes con el silicio negro, el emisor selectivo y la célula solar flexible, tenemos un salto de calidad", dice Chuck Provini, presidente y CEO de Natcore. "El camino a la comercialización de las tres aplicaciones ahora es relativamente corta, mientras que nuestra retina artificial requerirá mucho más tiempo. Debido a su enorme potencial y la necesidad inmediata de que, probablemente vamos a buscar un socio de joint venture, una licencia o un comprador absoluto para llevarlo al mercado. "

Traducción: Rodrigo Lanzón.

Fuente original: http://www.natcoresolar.com/news/latest-news/

 

STEMCELLS, Inc. anuncia el primer paciente con trasplante de dosis alta en ensayo clínico de fase I / II para DMAE seca.

La FDA autoriza la expansión a cinco sitios de prueba en los Estados Unidos.

NEWARK, California, 12 de septiembre, 2013 (GLOBE NEWSWIRE)

StemCells, Inc. ( STEM ) ha anunciado hoy la dosificación del primer paciente en dosis alta en la fase  I / II en degeneración macular seca asociada a la edad ( AMD). El paciente, el quinto en el ensayo de 16 pacientes, se trasplantó ayer con un millón de células HuCNS-SC (células madre neurales humanas purificadas).

Los primeros cuatro pacientes recibieron cada uno una dosis de 200.000 células. Un comité de seguimiento de datos de seguridad independiente realizó una revisión de los datos de los ensayos hasta la fecha, y no encontró problemas de seguridad para evitar proceder a la dosis alta.

"Avanzar hasta la dosis alta, que es un aumento de cinco veces en la dosis inicial, es un hito importante en este proceso", dijo Stephen Huhn, MD, FACS, FAAP, vicepresidente de CNS Investigación Clínica en StemCells. "La prueba de una dosis de células de esta magnitud en todos los pacientes restantes previstos para el ensayo mejorará nuestra capacidad para evaluar el efecto de las células en la agudeza visual.”

"Además, tenemos el placer de anunciar que hemos recibido el permiso de la FDA para abrir otros tres sitios de ensayo de Estados Unidos, además de la Fundación Retina del Suroeste y la Byers Eye Institute de Stanford, los dos centros activos.

Ampliar el número de sitios proporcionará un acceso más fácil a la prueba para los pacientes y ayudará a alcanzar nuestra meta de completar la inscripción dentro de los próximos nueve meses. "

La degeneración macular seca asociada a la edad, afecta a aproximadamente 30 millones de personas en todo el mundo y es la principal causa de pérdida de visión en personas mayores de 55 años de edad. Aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes con AMD tiene la forma seca de la enfermedad, para la que no existen tratamientos aprobados.

Fuente original:

http://finance.yahoo.com/news/stemcells-inc-announces-first-high-130000475.html

Traducción: Rodrigo Lanzón.

 

Una investigación revela un descubrimiento muy importante contra la retinosis pigmentaria.

Hacia una terapia genética para la atrofia retinal

Investigadores de la Universidad Estatal de Michigan (MSU) proporcionan la primera evidencia fenotípica de un gen mutado que provoca una forma de atrofia progresiva de la retina en perros papillon. La Atrofia progresiva de retina es análoga a una de las principales causas de ceguera hereditaria en los seres humanos y los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la ceguera en los seres humanos.

El Profesor Simon Petersen-Jones, Myers-Dunlap Cátedra de Salud Canina y Doctorado Paige Winkler en MSU Colegio de Medicina Veterinaria, en colaboración con el Dr. Kari Ekenstedt, Profesor Asistente de Animales Genética de la Universidad de Wisconsin-River Falls, han identificado el gen mutado en perros papillon en junio de 2011. Posteriormente, el equipo desarrolló y con licencia para OPTIGEN una primera prueba de selección para el gen.

La Atrofia progresiva de retina (PRA) es el equivalente canino de la retinitis pigmentosa (RP) en los seres humanos. PRA y RP se caracterizan por la pérdida temprana de los fotorreceptores, los bastones , que son responsables de la visión nocturna . La pérdida de la visión por lo general se produce días después de la enfermedad. El equipo centró su investigación sobre ARP en perros papillon y encontró que la CNGB1 tenía una mutación en los perros afectados por ARP que provoca una pérdida en la aparición temprana de la función de los bastones. La mutación del gen CNGB1 identificado por los investigadores se considera que es responsable de aproximadamente el 70 por ciento de ARP Papillon.

Los hallazgos del equipo de investigación se publicaron el 19 de agosto de 2013, tras dos años de investigación y verificación.
"Cada vez que ves un cambio genético , tienes que estar seguro de que está causando la enfermedad ", dice Petersen-Jones. "A pesar de que este cambio parecía convincente de ser causante de la enfermedad, hemos querido confirmar que la mutación sin duda provocó la enfermedad."

La mutación causa una falta de proteínas CNGB1 normal que es necesario para el funcionamiento saludable de los bastones. Los investigadores comprobaron que la proteína normal no se producía en las retinas de los perros afectados.

Con el uso de electrorretinografía, el equipo midió las respuestas eléctricas de los fotorreceptores a la luz de estímulo para evaluar la función de la retina en los perros afectados. Los perros pierden la función como se esperaba a partir de la falta de la proteína, y habían reducido notablemente las respuestas mediadas por bastones ausentes desde una edad temprana.

"Ahora tenemos la evidencia en animales que esta mutación del gen es causante de la enfermedad ", dice Petersen-Jones. "Podemos demostrar que en los que no hay respuesta de los bastones a una muy temprana edad, es lo que nos anticipa a la falta de la proteína normal."

Los descubrimientos del equipo están a la vanguardia y la apertura de las puertas a la investigación en todo el mundo. La mutación genética identificada por el equipo de Petersen-Jones fue posteriormente identificado de forma independiente por un equipo en Finlandia.

"El siguiente paso es iniciar los ensayos de terapia génica", dice Winkler."Esperamos comenzar estos en el próximo año. También vamos a seguir al detalle la progresión de la enfermedad."

Debido a las similitudes de esta distrofia de la retina en los seres humanos y los perros, la evolución de las terapias para los perros pueden proporcionar una base importante para la evaluación preclínica de terapias para los pacientes humanos. Los perros con distrofias retinianas son valiosos modelos de enfermedad de la retina humana, y en numerosos casos han sido de gran ayuda para el desarrollo de tratamientos contra la ceguera y para el avance de las investigaciones en pacientes humanos.

Explorar más: gen New PRA identificado en Phalenes y Papillons

Más información: Winkler PA, Ekenstedt KJ, Occelli LM, Frattaroli AV, Bartoe JT, et al. PLoS ONE , 19 de agosto de 2013.

Diario Referencia: PLoS ONE

Ofrecido por la Universidad Estatal de Michigan

 

Terapia génica en las enfermedades de la retina.

 

Se ha estimado que uno de cada 4.000 personas sufre una enfermedad heredada de la retina y la mitad de los afectados no tienen antecedentes familiares de la patología.

Las personas diagnosticadas con enfermedades como amaurosis congénita de Leber (LCA ) , coroideremia , enfermedad de Stargardt , síndrome de Usher , ciertas formas de retinosis pigmentaria ( RP ) , así como otras distrofias heredadas generalmente tienen un mal pronóstico visual y las opciones de tratamiento son actualmente limitadas.

En los últimos años la terapia de sustitución de genes ha surgido como un nuevo enfoque en el tratamiento de muchos trastornos de la retina una vez que se considera incurable. El principio de la terapia génica se basa en la transferencia de un gen terapéutico o parte de un gen que se administra al ojo por el uso de vectores virales o no virales.

Después de una sucesión de fracasos clínicos tempranos llevó a muchos exageradamente a despedir la tecnología, y que la opinión ha sido revisada por los notables avances en la terapia génica aplicadas a tratamientos en los últimos cinco años.

En el campo de la oftalmología no es irreal esperar que la terapia génica puede mostrar el potencial para retrasar, detener, o incluso retroceder, y en última instancia, "curar " una serie de enfermedades que causan ceguera.

Como los genetistas han observado desde hace mucho tiempo, el ojo es un objetivo particularmente susceptible para la terapia génica. Es uno de los pocos sitios inmunológicamente privilegiados en el cuerpo y es por lo tanto menos probable que provoque una respuesta inmune sistémica contra el gen o vectores inyectados.

Por otra parte , el volumen definido del ojo significa que pequeñas cantidades de vectores virales puede ser suficiente para alcanzar los efectos terapéuticos localizados sin el riesgo de toxicidad sistémica y la absorción que se consigue con la administración de fármacos por vía intravenosa.

Además, los grandes avances en la imagen ocular y la naturaleza localizada de las patologías en la retina significa que los efectos del tratamiento pueden ser más fácilmente observados y facilitar el seguimiento de la eficacia y la seguridad.

El optimismo entre los investigadores y las clínicas de que la terapia génica está ahora lista para situarse en el centro del escenario en la batalla contra las patologías heredadas de la retina.

" Toda la evidencia sugiere que la terapia de gen será un importante contribuyente para el futuro arsenal de terapias para al menos algunas de la cegueras hereditarias que son actualmente incurables " , dijo Artur V Cideciyan, profesor de investigación
de oftalmología de la Universidad de Pennsylvania y uno de los investigadores involucrados en un innovador ensayo de LCA.

Gearóid Tuohy , del Royal College de Cirujanos en Dublín , Irlanda , señala tres áreas

1: diseño vectorial.
2: el éxito clínico en la LCA.
3: la aprobación europea del primer gen producto de la terapia.

Que podrían cambiar radicalmente la percepción del campo. "La gama de empresas, el emprendimiento y la financiación privada ya está disponible para que la terapia génica y su comercialización sea más saludable que en cualquier otro momento, el tiempo que se combina con la disponibilidad de considerable experiencia y el conocimiento en biología básica, medicina, negocios y la regulación - son elementos claves necesarios para avanzar en estas nuevas terapias", dijo Dr. Tuohy haciendo hincapié en la importancia de que la compañía de biotecnología uniqure del holandés
lograra el desarrollo del primer gen.

La terapia aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos ( EMA ) en julio de 2012. En su producto , Glybera ® ( alipogene tiparvovec ), está diseñado para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa ( LPL ) , un raro trastorno autosómico recesivo que afecta aproximadamente a una entre un millón de personas.

La terapia de sustitución de genes emerge como un nuevo enfoque en el tratamiento de muchos trastornos de la retina.
El logro de uniqure representa un cambio de juego para la comunidad inversora, ya que anuncia la llegada de una nueva clase de terapias trayendo consigo importantes oportunidades médicas y de negocio.

Un rápido vistazo a la página web de ensayos clínicos.

También se confirma la oleada actual de actividad en la terapia génica para enfermedades de la retina, con varios estudios ya iniciados o contrastados para la ECV, coroideremia, enfermedad de Stargardt, acromatopsia y ciertas formas de RP.

De todas las degeneraciones retinianas , la LCA es una de la causa más comunes de ceguera heredada en la infancia, puede iniciarse a los 5 años de edad y puede ser la más grave, conduce a la disfunción retiniana y deterioro visual a una edad temprana.
En la actualidad, hay al menos 18 diferentes mutaciones genéticas conocidas y dan lugar a diferentes formas de LCA identificadas, incluyendo el gen RPE65, que representa el 5-10 por ciento de todos los casos de ACV.

Sobre la base de la investigación con éxito en modelos animales, un gran avance en la investigación de LCA se produjo en 2008 cuando tres grupos, dos en los EE.UU. y uno en el Reino Unido, informó éxito en RPE65 asociada a LCA utilizando el vector viral ( AAV2 ) ( Bainbridge et al, 2008 ; Cideciyan et al, 2008 ; Maguire et al, 2008 ).

En los tres ensayos, los pacientes recuperaron la visión funcional sin aparentes efectos secundarios, lo que provocó renovado interés en todo el mundo en el uso de terapias génicas para el tratamiento de una serie de enfermedades de la retina .

En un estudio de seguimiento a principios de este año, la Universidad de Pennsylvania, equipo que participa en los ensayos iniciales informó que a pesar del tratamiento de terapia génica y la mejora conseguida, las células fotorreceptoras fundamentales para la visión siguieron degenerando.

Este nuevo hallazgo sugiere la necesidad de una terapia de combinación que restaure la visión y al mismo tiempo proteja las células fotorreceptoras, el Dr. Cideciyan dijo: " Nuestros resultados en los niños y adultos con LCA de RPE65 muestran mejoras sustanciales en la función visual medida en días o semanas después de la terapia de reemplazo de genes y perdura durante al menos tres años. Sin embargo, la degeneración de la retina subyacente continúa avanzando en las retinas tratadas en la misma proporción que en retinas no tratadas".

En la lucha contra la degeneración de la retina, los últimos hallazgos son, sin duda un revés, los médicos ya están investigando posibles métodos para superar el problema de degeneración de la retina en curso tras el éxito
la terapia génica.

" Ahora sabemos que la expresión genética después de la transferencia génica mediada por AAV es eficiente y segura. Por lo tanto la tecnología ha llegado a un punto en el que la cura sustancial es posible si la intervención tiene lugar en
tejido que todavía contiene fotorreceptores y células del EPR para curarse ", dijo Knut Stieger, de la Clínica Oftalmológica de la Universidad de Giessen, Alemania.

"Este punto no se puede enfatizar lo suficiente – Terapia de gen mediada por AAV como única terapia funciona si hay células diana restantes. Por lo tanto, la identificación de los pacientes, será estricta, se podrá tratar el tejido de la retina y las pruebas funcionales son la clave a una terapia génica con éxito ", añadió.

Existen soluciones posibles, sin embargo, al abordar el problema de la continua neurodegeneración independientemente del éxito de la reactivación de conos y bastones en las áreas tratadas.

"Potencialmente, esto podría abordarse por un tratamiento de combinación de un vector que contiene el gen específico para corregir la enfermedad, por ejemplo RPE65 , y un segundo vector viral o encapsulado de las células que contienen ADN complementario con proteínas neuro-protectoras o anti-apoptótica", dijo el Dr. Stieger.

" Este enfoque en inespecífico la terapia génica ha sido probado en muchos modelos animales y también con el uso de factor neurotrófico ciliar en encapsulado holofibres para proteger a las células neuronales, incluyendo células fotorreceptoras, en pacientes humanos como el desarrollado por Neurotech en los Estados Unidos ", dijo.

Aunque existen técnicas prometedoras para el aumento de la terapia génica con tratamientos, mayor investigación básica es necesaria para evaluar su seguridad.

Dr Cideciyan": Estos tratamientos podrían implicar la inducción de las vías de células de protección o la inhibición de las vías de muerte celular con el uso de factores neurotróficos , antioxidantes e inhibidores de la apoptosis . Los estudios preclínicos aseguran que el uso de tales enfoques tendrán que demostrar la prueba de concepto y la seguridad antes de que se pueden planificar los ensayos clínicos ", dijo.

Los primeros resultados del primer ensayo de coroideremia.

Otra positiva noticia ha surgido del primer ensayo clínico en seres humanos de una terapia génica para coroideremia, una enfermedad degenerativa heredada causada por una proteína defectuosa (REP1) en genes.

La enfermedad está ligada al cromosoma X, es recesiva y conduce a la degeneración de la retina.

A partir de octubre de 2011, un equipo del hospital John de Radcliffe en Oxford dirigido por el profesor Robert MacLaren E de la Universidad de Oxford comenzó el tratamiento de la primera de seis de los pacientes que usan un vector de AAV modificado para entregar el gen de sustitución.

Con los resultados del estudio actualmente en revisar antes de su publicación, el profesor MacLaren dijo que los datos de seis meses se ven muy prometedores.

" Lo que descubrimos fue que la mayoría de pacientes con coroideremia tienen defectos sutiles en la función de la retina que son similares a una forma leve de LCA . No es obvio al principio, porque la mayoría puede leer 6/6 o más en una tabla de Snellen, pero es fácilmente visto en microperimetría. Esto es útil para
un ensayo de terapia génica, porque las mejoras en la función visual podrían servir como un indicador temprano de la transferencia de genes exitosa.

Por supuesto que no podemos saber desde el principio si la degeneración se ha detenido, pero con una mejora en la visión podemos suponer al menos que el transgén se ha activado en las células. La primera de los seis pacientes ha alcanzado el pleno en seis meses de seguimiento y estaremos informando nuestros resultados en su totalidad dentro de poco, sin embargo, podemos decir que no ha habido ningún efecto adverso grave en cualquiera de estos pacientes y la terapia parece ser muy bien tolerada , "
, dijo.

"Lo que es particularmente interesante de esta prueba es que también podemos ver por primera vez los efectos de la terapia génica de AAV en pacientes que tienen la estructura de la fóvea normal, y en los que la visión no se limita por la ambliopía. Este es el escenario más probable para futuros tratamientos de terapia génica para la mayoría de las enfermedades de la retina, ya que es casi seguro que sea mejor intervenir para corregir el defecto subyacente en el gen antes de la aparición de la degeneración en la retina", dijo el profesor MacLaren.

Otro interesante subproducto del ensayo de coroideremia es que se ha confirmado en cierto modo lo que el profesor MacLaren creía desde hace algún tiempo -
que el tratamiento de la fóvea es de hecho posible en la terapia génica.

"Estos son los primeros días, pero tenemos observado en nuestro estudio que la fóvea del ser humano puede ser expuesta a niveles terapéuticos de vector de AAV sin efectos perjudiciales antes de la aparición significativa de la degeneración y aunque pueda haber complicaciones como en toda cirugía de la retina, en principio se puede hacer. Al analizar los resultados de todos los estudios, es importante no confundir
las complicaciones quirúrgicas con las que se derivan debido a las propiedades del vector ", dijo.

Aunque esta primera prueba podrá con suerte responder algunas de las preguntas claves relacionadas a la seguridad de la terapia génica, aportará muchas más preguntas relativas a los beneficios de la primera intervención, la dosificación óptima y técnicas quirúrgicas que aún no se han dilucidado, añade el Prof MacLaren.

"Nos gustaría tratar a los pacientes lo antes posible para preservar su resto visual. Aunque la terapia génica parece reemplazar la proteína faltante REP1 efectivamente, seguimos sin saber cuánto tiempo dura el efecto. Por supuesto, esperamos que los humanos compartan las mismas características de la terapia génica en la retina de los modelos animales estudiados hasta el momento en el que los efectos son de larga duración, pero no podemos estar seguro hasta que sigamos a estos pacientes por lo menos un año.

Tampoco conocemos la dosis óptima de la terapia génica y lo más
importante necesitamos desarrollar una técnica de cirugía efectiva que se puede utilizar ampliamente en muchos centros sin complicaciones ", dijo.

Otros ensayos en el horizonte como la enfermedad degenerativa juvenil más común de la retina, la enfermedad de Stargardt, ésta es causada por una mutación del gen ABCR que conduce a la la degeneración de los fotorreceptores en la retina y la pérdida de la visión.

Hasta 28 personas están siendo actualmente inscritas en un ensayo clínico de Fase I / II que será realizado en Oregon Health and Science University en Portland, Oregon,
EE.UU. y en el Centro hospitalizar Nationale D' Opthalmologie des Quinze - Vingts en Paris , Francia.

El estudio evaluará la seguridad y la eficacia de la terapia génica Stargen ™ ( Oxford Biomedica ) , que utiliza tecnología LentiVector ® , y que entrega en una versión " despojada " del virus de la anemia infecciosa equina ( virus de la AIE ) , una versión corregida del gen ABCR .

La misma empresa también está actualmente reclutando pacientes para los ensayos de UshStat ® , la terapia está dirigida para el tratamiento de RP asociado con el síndrome de Usher tipo 1B.

Los primeros ensayos en humanos para los pacientes con acromatopsia también están en el horizonte.

Mientras la acromatopsia ha sido a menudo vagamente definida como el daltonismo, la enfermedad es en realidad mucho más debilitante de lo que el término indica, señala el profesor Martin Biel, un farmacólogo de la Universidad Ludwig- Maximilians Universität en Munich , Alemania.

"La acromatopsia es mucho más que un simple daltonismo. Es una enfermedad autosómica recesiva o esporádica caracterizada por una pérdida de la función de los conos y los pacientes carecen de la discriminación de color, tiene muy mala agudeza visual, nistagmo pendular y grave fotofobia.
Su prevalencia es aproximadamente de uno cada 30.000 personas y hasta ahora al menos cinco genes han sido identificados, y se sabe que papel juegan en el
desarrollo de la enfermedad ", dijo.

La mayoría de los casos de acromatopsia se deben a una mutación en uno u otro de los genes CNGA3 y CNGB3, genes esenciales para la función de los fotorreceptores. El Prof Biel en colaboración con el profesor Mathias Seeliger de Tübingen Universidad y el Dr. Tim Gollisch del Max Planck de Neurobiología mostró que es factible para rescatar rápidamente fotorreceptores (conos) en ratones a pesar de que la degeneración ya había comenzado.

¿Pero será el mismo tratamiento en los seres humanos? ,

"Lo que necesitamos ahora son datos sólidos de clínica", dijo el profesor Biel. "Simplemente, no sé en qué medida puede ser restaurada la visión en los pacientes. Tampoco sabemos si la visión se puede mejorar a largo plazo en los pacientes. Estas preguntas sólo pueden ser respondidas en la base de los estudios clínicos que están a punto de comenzar en varios países ", dijo.

Aunque no se desea aumentar las expectativas a niveles insostenibles, el profesor Biel sigue siendo "muy optimista " en la terapia génica de la acromatopsia , "Soy particularmente optimista al considerar el tratamiento de la acromatopsia debido a que, existiendo el deterioro funcional de los fotorreceptores, sobreviven por mucho tiempo en estos pacientes .
Por lo tanto hay una gran ventana terapéutica para la aplicación de vectores virales.

RP es más complicado.

Sin embargo, dependiendo de lo afectada que está la retina por la neurodegeneración puede proceder muy rápido. Mucho dependerá de la medida en que el proceso neurodegenerativo puede ser detenido o ralentizado ", dijo.

Como la investigación continúa avanzando en todos los frentes - secuenciación génica, diagnóstico, selección de los pacientes, los métodos de entrega, tecnicas quirúrgicas y así sucesivamente - y los datos de los ensayos continúa acumulándose, hay un verdadero sentido de que la terapia génica puede estar en la cúspide
de lograr finalmente su promesa .

"Soy muy optimista con muchos grupos que ahora trabajan en la mejora genética de la retina a través de la terapia. Creo que un verdadero avance podría suceder en unos pocos años ", dijo el profesor Biel.

"Estos son los primeros días , pero ahora tenemos una segunda enfermedad de la retina que muestra una respuesta prometedora para la terapia génica. Lo haría
Instar a todos los especialistas en retina para participar con esta tecnología ", dijo el profesor MacLaren .

"Ahora estamos en el dominio de la optimización del abordaje quirúrgico y la definición de las observaciones clínicas que se necesitan para seleccionar a los pacientes más adecuados y evaluar los efectos del tratamiento ", concluyó.


Fuente: Eurotimes