RETIMUR - Asociación Afectados de Retina de la Región de Murcia

Mapeo de un riesgo genético

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Investigadores de UCalgary descubren una pista importante para ayudar a predecir enfermedades.

UNIVERSIDAD DE CALGARY.

Cuanta más información tenga, mejor podrá predecir lo que sucederá a continuación. Los médicos e investigadores de la salud con frecuencia observan la mutación genética para predecir si un feto corre el riesgo de un defecto congénito o si una persona corre el riesgo de desarrollar una enfermedad, pero estas predicciones no siempre son precisas. Investigadores de la Universidad de Calgary han descubierto un factor importante que cambia nuestra comprensión de la relación entre las mutaciones genéticas (genotipo) y cómo se presentan en las personas (fenotipo) que, algún día, pueden ayudar a mejorar esta precisión.

"La importancia de este trabajo es que nos ayuda a comprender cómo dos personas pueden tener la misma mutación genética, pero una puede tener una enfermedad y la otra puede estar bien", dice Rebecca Green, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio Benedikt. que trabaja con el Dr. Hallgrimsson, primer autor del estudio. "Sucede comúnmente en el labio y el paladar hendido, dos niños tendrán exactamente la misma mutación, pero uno nacerá con hendidura y el otro no".

Para entender mejor por qué, los investigadores observaron de cerca los niveles de expresión génica. Se ha pensado durante mucho tiempo que los cambios en la expresión genética dan como resultado cambios proporcionales en los rasgos determinados por esos genes. Gran parte de la variación en los rasgos como la forma facial, la altura o la presión arterial está determinada por las diferencias en los niveles de expresión génica.

Usando embriones de ratón, crearon una serie de mutaciones para disminuir gradualmente el nivel de expresión de un gen llamado Fgf8, que es importante para el desarrollo apropiado de la cara. Comenzaron al 100 por ciento y lo redujeron al 20 por ciento del nivel típico. Luego mapearon la relación entre los dos y encontraron que la relación no es proporcional, no hay una relación constante, la relación no es lineal.

"Nuestros resultados mostraron que incluso al 50 por ciento del nivel normal de expresión génica puede estar totalmente bien, pero a medida que disminuye aún más, no significa que el defecto aumenta; tiene muchos resultados diferentes: de totalmente típico a prácticamente nada", dice Hallgrimsson, PhD, jefe del Departamento de Biología Celular y Anatomía de la Cumming School of Medicine (CSM). "Esos son los tipos de efectos que resultan de un mapa de genotipo / fenotipo no lineal. Si no sabes cómo son esos mapas, no puedes predecir el fenotipo a partir del genoma".


Los resultados se publican en Nature Communications.

"Esta es una comprensión crítica que es relevante para predecir enfermedades a partir de genotipos", dice Hallgrimsson. "Se agrega a nuestro conocimiento de cómo los genes pueden interactuar entre sí y nos da una respuesta más sobre cómo pueden surgir los resultados variables".

Hallgrimsson sospecha que si los investigadores pudieran observar la mayoría de los genes realmente importantes tendrían un mapa de genotipo / fenotipo altamente no lineal similar.

"La ciencia de predecir fenotipos a partir de genes no es tan avanzada como se piensa comúnmente", dice Hallgrimsson. "Las herramientas de predicción que hemos estado usando necesitan tomar en cuenta la no linealidad para refinar y mejorar los algoritmos para usar datos genómicos para predecir la variación. Esos tipos de mejoras serán fundamentales para predecir el riesgo de enfermedad".

Este trabajo también tiene importancia para la biología evolutiva. Todos los organismos tienen cierta cantidad de variación genética. Para que una especie sobreviva, debe ser capaz de tolerar una cierta cantidad de variación genética y aún desarrollarse y reproducirse con éxito. Este estudio sugiere que las no linealidades en el desarrollo son una causa importante de este fenómeno.

Benedikt Hallgrimsson es director del Departamento de Biología Celular y Anatomía, profesor en el Departamento de Radiología, líder del tema de Desarrollo y Salud de Genes en el Instituto de Investigación del Hospital Infantil de Alberta y miembro del Instituto McCaig de Hueso y Salud Articular en el CSM .

La terapia génica avanza en el tratamiento de enfermedades raras

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La investigación comienza a mostrar resultados para enfermedades como la hemofilia y la ceguera hereditaria.

La idea detrás de la terapia genética suena simple: una persona nace con una versión de un gen que causa una enfermedad, por lo que se entrega un nuevo gen para resolver el problema.

Pero el camino para conseguir que las terapias genéticas funcionen en humanos ha requerido décadas de investigación para comprender los genes particulares necesarios y la mejor forma de administrar los genes al cuerpo, a menudo utilizando virus modificados como portadores o "vectores". Esa investigación ahora está comenzando a dar sus primeros frutos para algunos pacientes con afecciones raras como la hemofilia y la ceguera hereditaria.

“Es un momento emocionante para el campo”, asegura el Dr. John Murphy, que es vicepresidente de biología en la unidad de investigación de enfermedades raras de Pfizer.

El Dr. John Murphy, de EE. UU., Dijo: "Todos los pacientes tratados [en un estudio de terapia génica] han respondido, y la mayoría de ellos no sangran en absoluto".

Estuvo en Irlanda la semana pasada para hablar en el evento BioPharma Ambition sobre terapia génica, ha explicado hacia dónde va y qué estamos aprendiendo en el camino. "La tecnología, creemos, ha alcanzado un punto en el que puede afectar a la enfermedad", dice.


El éxito de la hemofilia

Una condición en la que la terapia génica ha causado un gran revuelo recientemente es la hemofilia B, un raro trastorno genético en el que se interrumpe la función de un factor de coagulación llamado Factor IX. Esto significa que las personas con esta condición pueden sangrar por más tiempo y en casos severos que pueden causar daño interno.

A fines del año pasado, los resultados de un estudio de terapia génica para la hemofilia B arrojaron resultados prometedores: un grupo de 10 hombres con la afección recibió una infusión de un "nuevo" gen Factor IX y la mayoría de los participantes no tuvieron ataques hemorrágicos en el espacio de un año o más.

El estudio, publicado en el New England Journal of Medicine, fue apoyado por Pfizer y la compañía estadounidense Spark Therapeutics. "Todos los pacientes tratados [en el estudio] han respondido, y la mayoría de ellos no sangran en absoluto", dice Murphy.

La terapia con el gen de la hemofilia B ha sido ampliamente investigada y obtener la medida de esto ha llevado algo de tiempo, señala, pero los avances en la comprensión de cómo responde el sistema inmune a la terapia y la capacidad de apuntar al gen más específicamente en el cuerpo han ayudado.

"No sabemos cuánto durarán los efectos, pero estos tratamientos son duraderos y una inyección dura todo el tiempo que alguien haya buscado hasta el momento", dice Murphy sobre el ensayo. "Existe la posibilidad de que las personas que tienen una enfermedad rara vivan su vida como si no tuvieran una enfermedad rara, en términos de no tener que pensar en tomar medicamentos".


Acondicionamiento de la terapia génica

Spark Therapeutics también tiene interés en la terapia génica para las formas de ceguera heredadas, y a principios de 2016 la compañía adquirió tecnología genética para atacar la enfermedad de la retina que se desarrolló en el Trinity College de Dublín .

Esa investigación en Trinity se inició en la década de 1980 por el grupo de pacientes Fighting Blindness Ireland, y condujo al descubrimiento de genes clave implicados en la retinitis pigmentosa o RP, una rara forma hereditaria de ceguera progresiva.

La profesora Jane Farrar, el profesor Pete Humphries y sus colegas investigaron los genes y desarrollaron un sistema para "rescatar" su función con terapia génica. La tecnología fue adquirida por Spark en los Estados Unidos.

"Spark Therapeutics recientemente logró un hito muy importante en el campo: la compañía recibió recientemente la aprobación de la FDA para una terapia génica, Luxturna, para otra enfermedad ocular que es la primera de su tipo", dice Farrar.

“En general, nuestra comprensión de la terapia génica ha crecido en los últimos 10 a 15 años”, dice Farrar. "Debido a que estas terapias genéticas están diseñadas racionalmente para atacar un problema heredado específico, tienen el potencial de tener un efecto poderoso", dice ella. "Y hemos aprendido mucho sobre las mejores formas de diseñar y fabricar terapias genéticas para optimizarlas, y sobre cómo el cuerpo responde a ellas".


Nuevos genes para una piel más firme

Para la investigadora del University College Dublin , Dra. Lara Cutlar, el objetivo es una rara afección llamada epidermólisis bullosa o EB, en la que la piel se ampolla y se desprende fácilmente.

EB llegó a los titulares recientemente cuando se reveló que un niño con esta afección había sido tratado con éxito alterando genéticamente sus células de la piel en el laboratorio y haciéndolas crecer hasta que se unieran nuevamente a él.

"Estuve en una conferencia en Austria cuando se presentó ese trabajo a los principales expertos en EB, y todos en la sala se quedaron callados, la gente quedó impresionada", recuerda Cutlar.

Trabajando con la profesora Wenxin Wang en UCD, está desarrollando un tipo más genérico de terapia génica para una forma de EB llamada epidermólisis ampollosa distrófica recesiva, donde el cuerpo no puede producir suficiente proteína llamada colágeno VII para anclar las capas de la piel en su lugar.

La investigación, que ha sido financiada por Science Foundation Ireland y Debra Ireland , usa una molécula especialmente diseñada para transportar genes a la piel y permitir que el cuerpo produzca colágeno VII para asegurar las capas de piel.

"Estamos utilizando un gel a base de polímeros que puede mantener los genes de colágeno y llevarlos a donde se necesitan", explica Cutlar. "Hemos llevado a cabo extensos estudios de laboratorio que ahora están en la etapa de ver cómo escalar la [molécula] y producirlos en mayores cantidades para los ensayos".


Impacto futuro

Si bien algunas formas de terapia genética están más cerca de estar disponibles que otras, para Cutlar, Farrar y Murphy, el objetivo final de su investigación es ayudar a los pacientes. "Este es realmente un momento emocionante", dice Murphy. "Y es agradable trabajar en algo en lo que puedas ver el impacto obvio de lo que estás haciendo".


Las enfermedades raras no son tan raras

Las enfermedades raras son un nombre poco apropiado. Si bien el número de personas con una enfermedad o condición rara específica puede ser bajo, existen miles de enfermedades raras conocidas, por lo que eso equivale a muchas personas en general.















Terapia génica con coroideremia se traslada al estudio humano de fase 3

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Por Ben Shaberman


Nightstar Therapeutics , una compañía de desarrollo de terapia génica y retinal en el Reino Unido, está avanzando en su terapia génica emergente para la coroideremia en un ensayo clínico de fase 3 conocido como STAR . El estudio incluirá a aproximadamente 140 pacientes en 18 centros clínicos en los EE. UU., Europa, Canadá y Sudamérica.

Para acelerar la inscripción de prueba STAR, la compañía planea reclutar a la mayoría de los pacientes de su estudio NIGHT en curso para observar la historia natural de la progresión de la enfermedad en personas con coroideremia.

Nightstar informó que la agudeza visual se mantuvo o mejoró, durante un período de seguimiento de un año, en más del 90 por ciento de los pacientes en su ensayo clínico de Fase 1/2 para la terapia génica.

"Estamos muy animados por los resultados del ensayo Phase 1/2 de Nightstar y el inicio del estudio de Fase 3", dice Stephen Rose, PhD, director científico de Foundation Fighting Blindness. "El continuo avance de la terapia genética de la coroideremia de la compañía a través del proceso de prueba clínica es una gran noticia para las personas afectadas por la devastadora afección".

La coroideremia afecta aproximadamente a 1 en 50,000 personas - 6,000 personas en los Estados Unidos. Como una afección ligada al cromosoma X, solo los varones suelen verse afectados: las mujeres generalmente no son portadoras afectadas. Las mutaciones en el gen REP-1 conducen a la degeneración de la coroides, la vasculatura que proporciona oxígeno y alimento a la retina. Los fotorreceptores, las células que hacen posible la visión y una capa de células de apoyo conocida como epitelio pigmentario de la retina, también se degeneran en las personas con esta afección.

Miguel Seabra, PhD, recibió más de $ 1.5 millones de FFB por sus esfuerzos para caracterizar el gen REP-1, desarrollar un modelo de coroideremia en roedores y evaluar las primeras versiones de la terapia génica REP-1 en estudios de laboratorio. FFB también financió a Jean Bennett, MD, PhD, en el Children's Hospital of Philadelphia, por sus estudios de laboratorio de coroideremia.

La terapia del gen de la corioridemia de Nightstar está contenida en una pequeña gota de líquido, que se inyecta debajo de la retina. Un virus de ingeniería humana, un virus adenoasociado o AAV, entrega copias sanas del gen REP-1 a las células afectadas, compensando las copias mutadas.

MeiraGTx recibe la designación EMA PRIME para su candidato de terapia génica de Acromatopsia.

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LONDRES Y NUEVA YORK - ( BUSINESS WIRE ) - MeiraGTx, una compañía de terapia génica con sede en Londres y Nueva York, anunció hoy que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó la designación de Medicamentos Prioritarios (PRIME) al candidato a producto de terapia genética A002 de MeiraGTx para el tratamiento de pacientes con acromatopsia (ACHM) debido a mutaciones en el gen CNGB3 . La acromatopsia es un trastorno ocular hereditario crónico debilitante que limita severamente la vista de una persona. Los pacientes son legalmente ciegos desde el nacimiento con una agudeza visual muy baja, así como sensibilidad extrema a la luz, movimientos oculares involuntarios y daltonismo completo. La aplicación PRIME se basó en estudios no clínicos in vivo datos y datos de seguridad clínica temprana del estudio en curso de intensificación de dosis de fase I / II de MeiraGTx.


"Con la recepción de esta importante designación, estamos entusiasmados de comenzar a trabajar estrechamente con la EMA para acelerar A002 como una opción de tratamiento potencial para los pacientes que viven con esta condición desafiante y dolorosa", dijo Zandy Forbes, Ph.D., Presidente y CEO de MeiraGTx. "Acabamos de recibir la Designación de Enfermedades Pediátricas Raras de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) a principios de este mes, estamos muy satisfechos con el impulso de nuestro programa ACHM y el reconocimiento por parte de las agencias reguladoras de su potencial para ayudar a quienes necesitan un tratamiento efectivo opciones ".

A002 es una terapia génica en investigación de virus adenoasociados (AAV) diseñada para administrar un ADNc de CNGB3 optimizado por codones bajo el control del promotor de la cetona de cono (CAR) a los fotorreceptores en la parte posterior del ojo. A002 se administra a través de una inyección sub-retiniana para cubrir la región central de la retina, incluida la fóvea donde se encuentran la mayoría de los conos. MeiraGTx ha completado la dosificación de ocho pacientes con CNGB3 en el estudio de Fase I / II y actualmente está tratando pacientes en la tercera cohorte de escalada de dosis. A002 recibió una designación de enfermedad pediátrica rara para el tratamiento de ACHM en enero de 2018 y también recibió la designación de medicamento huérfano de la FDA y la EMA.


Acerca de PRIME

PRIME es una iniciativa lanzada por EMA en 2016 para mejorar el apoyo para el desarrollo de medicamentos que se dirigen a una necesidad médica no cubierta, y puede ofrecer una gran ventaja terapéutica sobre los tratamientos existentes, o beneficiar a los pacientes sin opciones de tratamiento. PRIME tiene como objetivo fortalecer los diseños de ensayos clínicos para facilitar la generación de datos de alta calidad para la evaluación de una solicitud de autorización de comercialización. Para ser aceptado en PRIME, un medicamento tiene que mostrar su potencial para beneficiar a pacientes con necesidades médicas no satisfechas en base a datos clínicos preclínicos y / o tempranos.

Acerca de la acromatopsia

La acromatopsia (ACHM) es un trastorno hereditario de la retina grave caracterizado por una agudeza visual marcadamente reducida (ceguera legal), sensibilidad a la luz extrema, nistagmo y ausencia de discriminación de color desde el nacimiento. La acromatopsia es genéticamente heterogénea, con mutaciones en  CNGB3  y  CNGA3 que  representan el 70-80% de los pacientes. Actualmente, creemos que no hay tratamientos efectivos para esta enfermedad.

Acerca de MeiraGTx

MeiraGTx está comprometido con el desarrollo de terapias génicas novedosas para transformar las vidas de los pacientes que sufren trastornos adquiridos y hereditarios. La compañía está desarrollando tratamientos potenciales para enfermedades oculares, que incluyen ceguera hereditaria rara y degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). MeiraGTx también está desarrollando tratamientos potenciales para la xerostomía, un efecto secundario frecuente y debilitante del tratamiento con radiación utilizado en los cánceres de cabeza y cuello, así como de ciertas enfermedades neurodegenerativas. Además, MeiraGTx está desarrollando nuevas plataformas de regulación de genes que cree que transformarán la forma en que se puede aplicar la terapia génica y crearán nuevos paradigmas para la terapéutica biológica.

Para obtener más información, visite www.meiragtx.com


Los ratones ciegos vuelven a ver con oro y titanio

Por Nathaniel Scharping

(Imágen Crédito: Shutterstock)


Devolver la vista a aquellos para quienes se escapó ha sido un objetivo de los científicos durante décadas. Pero reparar o reemplazar la delicada maquinaria interna del ojo humano ha resultado difícil hasta ahora. Algunos dispositivos experimentales han logrado otorgar vista de baja resolución a los ciegos, pero la mayoría requiere el uso de componentes electrónicos voluminosos y fuentes de alimentación externas.

Pero investigadores de la Universidad de Fudan y la Universidad de Ciencia y Tecnología de China dicen que han encontrado una solución más elegante para curar algunas formas de ceguera. Simplemente intercambiaron fotorreceptores muertos a los ojos de ratones ciegos, las varillas y los conos que producen señales eléctricas cuando son golpeados por fotones, con versiones artificiales hechas de oro y óxido de titanio.

 

Ojo dorado

Los fotorreceptores diseñados toman la forma de nanocables tachonados con pequeños copos de oro, que ayudan a sintonizar la matriz para responder a la luz en el rango visible. Los cables se implantan quirúrgicamente en el mismo espacio que los fotorreceptores una vez ocupados, y permanecen en contacto físico con las células de la retina para transmitir los impulsos eléctricos a la corteza visual.

Una ilustración del periódico que muestra, de izquierda a derecha, un ojo, una retina con fotorreceptores sanos y una retina con una matriz de nanocables en su lugar. (Crédito: Tang et al.)

Los ratones en el experimento habían sido diseñados genéticamente para experimentar una degradación progresiva de sus fotorreceptores, similar a lo que sucede en personas con retinosis pigmentaria y degeneración macular. Ambas enfermedades interrumpen la capacidad del ojo de transmitir información sensorial al cerebro y, si no se tratan, pueden ocasionar un deterioro permanente de la visión. Sin embargo, el resto del ojo y el sistema de procesamiento visual del cerebro permanecen intactos, lo que significa que las señales visuales aún pueden procesarse si llegan al cerebro

Los nuevos fotorreceptores responden a la luz en el espectro verde, azul y casi ultravioleta, aunque sus cables no pueden garantizar la visión del color de los ratones. Es probable que los ajustes futuros en su método reproduzcan colores, dicen los investigadores. Publicaron su investigación el martes en  Nature Communications .

 

Cerrando la Brecha

Los investigadores probaron su sistema confirmando que las cortezas visuales de los ratones respondían cuando la luz les llegaba a los ojos. Sus células retinianas y el sistema de procesamiento visual parecían normales, informaron los investigadores. Sus pupilas incluso comenzaron a dilatarse nuevamente, otra indicación de que sus ojos volvían a ser sensibles a la luz. Habían logrado reparar el eslabón perdido entre los ojos y el cerebro.

Comparados con sus hermanos normales, los ratones anteriormente ciegos respondieron a la luz de intensidad comparable, informaron los investigadores, y los fotorreceptores artificiales fueron sensibles a puntos de luz de menos de 100 micrómetros de diámetro, o aproximadamente del tamaño de un cabello humano.

Por el momento, es difícil decir exactamente qué estaban viendo los ratones. Aunque está claro que las señales llegaban a la corteza visual, las imágenes que los cerebros de los ratones representan son un misterio por el momento. La información visual probablemente fue algo limitada, al menos, dado que los nanocables solo responden a algunas longitudes de onda de luz.
Después de ocho semanas, los ratones que alguna vez fueron ciegos y que habían sido implantados con nanoalambres no mostraron signos de incomodidad o lesión. Pero el diseño sigue siendo experimental, por ahora, los investigadores solo esperan que su trabajo conduzca a mejores dispositivos que un día podrían permitir que los humanos que han perdido la visión vuelvan a ver.

Ofthotech patrocina la investigación de terapia génica para enfermedades retinianas.

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Ophthotech ha comenzado una colaboración en investigación de terapia génica que utilizará la novedosa tecnología de terapia génica para descubrir y desarrollar tratamientos de enfermedades oculares, según un comunicado de prensa.

La compañía ha celebrado acuerdos de investigación patrocinados con la Facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts y su Centro de terapia de genes Horae para utilizar un enfoque de terapia "minigén" y otras tecnologías de administración de genes para atacar enfermedades retinianas, según el comunicado.

"Los avances en las tecnologías de terapia génica han sido prometedores y pueden proporcionar terapias transformacionales de próxima generación para pacientes con enfermedad oftálmica" , dijo en el comunicado Glenn P. Sblendorio, CEO y presidente de Ophthotech.

La estrategia terapéutica del minigen proporciona una forma abreviada pero funcional de un gran gen empaquetado en un vector de entrega de virus adenoasociado de tamaño estándar, según el comunicado.

"Nuestro objetivo en el Horae Gene Therapy Center es desarrollar la próxima generación de tecnología de administración de genes para proporcionar la transferencia de genes más eficiente y segura a los pacientes", Guangping Gao, PhD, profesor de genética molecular y microbiología y director de Horae Gene Therapy Center, dijo en el lanzamiento.

La facultad de medicina otorgó a Ophthotech "una opción para obtener una licencia exclusiva para cualquier patente o solicitud de patente que resulte de esta investigación", dijo el comunicado.